FIP u kota: leczenie [zalecenia weterynarza]

FIP – te trzy litery spędzają sen z oczu opiekunów kotów na całym świecie. Zakaźne zapalenie otrzewnej kotów jest przecież wysoce śmiertelną chorobą wirusową, a jej zdiagnozowanie to praktycznie wyrok śmierci dla zwierzęcia. FIP cechuje się tak zmiennymi i niespecyficznymi objawami klinicznymi, że stanowi ogromne wyzwanie diagnostyczne dla lekarzy weterynarii. Jeszcze do niedawna większość kotów, u których zdiagnozowano tę chorobę zmarła lub konieczna była eutanazja ze względu na brak skutecznego leczenia oraz pogarszający się stan i cierpienie zwierząt. Co takiego wydarzyło się w ciągu ostatnich kilku lat, że wizja nieuchronnej śmierci pacjentów cierpiących na zakaźne zapalenie otrzewnej została wywrócona do góry nogami, a serca zatroskanych właścicieli napełniły się nową nadzieją na skuteczne i bezpieczne leczenie swoich mruczących podopiecznych? Czyżby pojawiła się szansa na wyleczenie choroby, która przez dziesięciolecia nieubłaganie pozbawiała życia kocich pacjentów, bezwzględnie wybierając sobie zwłaszcza kocięta i młode dorosłe koty? Jeśli chcesz poznać odpowiedzi na te (i inne pytania), zapraszam do lektury niniejszego opracowania.

Co to jest FIP – krótkie przypomnienie

Zakaźne zapalenie otrzewnej kotów (FIP – feline infectious peritonitis) jest chorobą zakaźną zwłaszcza młodych osobników. Czynnikiem sprawczym tej choroby jest wirus FIP (FIPV). Jest to jednoniciowy wirus RNA, należący do rodziny koronawirusów (rodzina: Coronaviridae, gatunek: Alphacoronavirus 1, podgatunek: koronawirus kotów (FCoV), biotyp wirusa FIP (FIPV)). Obecnie koronawirus jest kojarzony z przede wszystkim z COVID-19, jednak lekarze medycyny oraz lekarze weterynarii wiedzą, że wirus ten towarzyszy nam od bardzo dawna.

Jak dochodzi do rozwoju FIP u kota?

Przenoszenie koronawirusa pomiędzy zwierzętami odbywa się drogą fekalno-oralną – zarazki obecne są w kale zakażonego kota i mogą dostać się do przewodu pokarmowego innego osobnika przez jamę ustną. Nie są one przenoszone na inne gatunki zwierząt ani na ludzi. Do rozwoju zakaźnego zapalenia otrzewnej dochodzi, gdy „naturalna”, prawie nieszkodliwa forma zarazka (biotyp jelitowy koronawirusa) namnażającego się w jelitach przechodzi krytyczną mutację, która zmienia „upodobania” wirusa (tzw. tropizm tkankowy) i pozwala mu namnażać się w komórkach układu odpornościowego czyli w monocytach i makrofagach. Czynnikami, które zwiększają prawdopodobieństwo wystąpienia mutacji FCoV jest siła wirusa oraz osłabiona odporność zwierzęcia. Nowa umiejętność zarazka uzyskana dzięki mutacji jest kluczowa dla rozwoju FIP – wirus intensywnie replikuje w krążących monocytach i tkankowych makrofagach, które podczas wiremii roznoszą go po całym organizmie. Jeśli układ odpornościowy kota nie jest w stanie temu zapobiec, w krótkim czasie pojawia się uogólniona odpowiedź immunologiczna, będąca dla kota śmiertelna. Komórki układu odpornościowego uwalniają wirus i cytokiny, co prowadzi do rozsianej infekcji i zapalenia naczyń krwionośnych w wyniku odkładania się kompleksów immunologicznych, składających się z antygenów wirusowych i kocich przeciwciał. Ostatecznie dochodzi do powstania ziarniniaków w różnych tkankach i narządach (postać bezwysiękowa FIP) i/lub gromadzenia się wysięku w jamach ciała (postać wysiękowa FIP). To, jaka postać choroby rozwinie się u zwierzęcia, uzależnione jest od odpowiedzi immunologicznej kota oraz od intensywności produkcji przeciwciał, które jednak nie mają działania ochronnego.

Jakie są objawy FIP u kota?

Objawy kliniczne są bardzo często niespecyficzne, a ich nasilenie bywa zróżnicowane. Generalnie opisuje się trzy postaci tej choroby:

• wysiękową,
• bezwysiękową (suchą)
• mieszaną.

Proces chorobowy może dotyczyć jamy brzusznej, jamy klatki piersiowej, osierdzia, oczu i/lub ośrodkowego układu nerwowego. Nierzadko obserwowane są kombinacje formy suchej i wysiękowej w różnych narządach.

• W większości przypadków FIP dotyka kocięta oraz koty do trzeciego roku życia, jednak choroba może wystąpić u kotów w każdym wieku.
• Często obserwowane objawy to: gorączka, która nie reaguje na antybiotyki oraz niesterydowe leki przeciwzapalne, apatia, senność, osłabiony apetyt lub jego brak, wyniszczenie. W postaci wysiękowej dominującym objawem jest wodobrzusze, czasem obserwuje się duszność na skutek gromadzenia się płynu w jamie opłucnej.
• Jeśli doszło do zajęcia narządów wewnętrznych możliwe są:
  • objawy uszkodzenia nerek (powiększenie i ból),
  • objawy zajęcia układu pokarmowego (wymioty, biegunka),
  • żółtaczka,
  • powiększenie węzłów chłonnych w jamie brzusznej, 
  • trudności w oddychaniu, towarzyszące zapaleniu płuc,
  • zmiany w oczach (zmiany w tęczówce, krew w komorze przedniej, nierówny rozmiar źrenic, nagła utrata wzroku, zapalenie siatkówki),
  • zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego występują u około 10% pacjentów z FIP (zaburzenia chodu, drgawki, spontaniczne ruchy gałek ocznych, zmiany w zachowaniu, przeczulica).
• Rzadziej obserwowane są zmiany zapalne skóry.

Jak zdiagnozować zakaźne zapalenie otrzewnej?

Zmiany obserwowane w rutynowej diagnostyce laboratoryjnej są nieswoiste, a w praktyce nie ma dostępnego testu do wykrywania FIP, który byłby wystarczająco czuły i wiarygodny. Diagnoza tej choroby przypomina układankę z wieloma wskazówkami:

• W przypadku wysiękowej postaci FIP obecny jest wysięk zapalny. Jednak stwierdzenie płynu w jamie ciała u kota nie zawsze jest równoznaczne z diagnozą zakaźnego zapalenia otrzewnej. Statystycznie tylko 10% kotów z wysiękiem cierpi na FIP, dlatego też konieczne jest wykluczenie innych przyczyn (np. chorób serca, chłoniaka, limfocytarnego zapalenia dróg żółciowych). Wysięk towarzyszący FIP nie zawsze też jest charakterystyczny i jednoznaczny. Istnieje kilka wariantów wysięku u kotów z FIP, z których najczęściej obserwowany jest żółtawy, lepki, ciągnący się wysięk bogaty w białko i fibrynę. Dlatego zawsze przy stwierdzeniu obecności płynu w jamach ciała należy wykonać punkcję i badanie płynu.
• Bezwysiękowa forma FIP jest trudna do odróżnienia od innych chorób na podstawie badania klinicznego. Rozpoznanie choroby jest bardziej problematyczne, ponieważ zwykle wymaga wykonania biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej zmian ziarniniakowych w wątrobie, nerkach lub węzłach chłonnych jamy brzusznej. Jednak biopsja jest metodą inwazyjną, wymaga kontroli ultrasonograficznej, a do tego ma stosunkowo małą czułość diagnostyczną. Dlatego w większości przypadków sucha postać FIP potwierdzana jest dopiero pośmiertnie.
• We wczesnej diagnostyce kluczowe znaczenie mają badania obrazowe: badanie rentgenowskie klatki piersiowej (płyn w jamie opłucnej), usg jamy brzusznej (wysięk w jamie otrzewnej, obecność płynu pod torebką nerki, obrzęk moszny, płyn w worku osierdziowym). Wykonując te badania zwraca się szczególną uwagę na:
  • obecność wysięku w jakiejkolwiek jamie ciała,
  • obecność ziarniniaków w nerkach, wątrobie lub płucach,
  • powiększenie węzłów chłonnych w jamie brzusznej (krezkowych).
• Wyniki badania hematologicznego i biochemicznego krwi są mało swoiste:
  • neutrofilia (często z przesunięciem obrazu w lewo),
  • niedokrwistość i limfopenia (u około połowy pacjentów z FIP),
  • u 1/3 pacjentów stwierdza się mikrocytozę,
  • hipergammaglobulinemia (nierzadko bez podwyższenia stężenia białka całkowitego w surowicy) – może to być spowodowane zwiększonym wytwarzaniem białek zapalnych i przeciwciał,
  • niski stosunek albumin do globulin w surowicy (< 0,8) – albuminy „wyciekają” przez uszkodzone naczynia krwionośne, a ich produkcja spada w wyniku upośledzenia funkcji wątroby,
  • u prawie 2/3 pacjentów obserwuje się podwyższenie poziomu bilirubiny,
  • białka ostrej fazy, takie jak surowiczy amyloid A i kwaśna glikoproteina α1 mogą być znacznie podwyższone,
  • zwiększona aktywność AST i ALT.
• Badania serologiczne w wykrywaniu FIP są zawodne. Fakt, że kot ma przeciwciała przeciwko koronawirusowi nie oznacza, że mamy do czynienia z mutantem wirusa. W rzeczywistości większość kotów ma przeciwciała przeciwko nieszkodliwej postaci FCoV. Z drugiej strony – brak przeciwciał nie dowodzi, że kot nie ma FIP. Ich powstawanie zależy od statusu immunologicznego pacjenta, a dodatkowo niskie poziomy przeciwciał we krwi mogą być związane z ich „uwięzieniem” w kompleksach immunologicznych.
• Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego u kotów z objawami neurologicznymi: podwyższony poziom białka, pleocytoza.
• Badanie płynu z jamy brzusznej, jamy opłucnej lub worka osierdziowego:
  • Badanie fizykalne. Charakterystyczny wygląd płynu: przejrzysty lub lekko opalizujący, żółtawy lub złoty, lepki, pieniący się, może krzepnąć. Ciężar właściwy > 1017g/l, zawartość białka > 35 g/l.
  • Badanie cytologiczne: niewielka zawartość komórek (nie więcej niż 5×10⁹/L) – głównie makrofagi i neutrofile, płyn jałowy.
  • Badanie biochemiczne: wysoki poziom białka, niski stosunek albumin do globulin.
  • Test Rivalta: płyn wysiękowy wkroplony do roztworu kwasu octowego opada na dno w postaci precypitatu w kształcie meduzy:
    • wynik ujemny – FIP mało prawdopodobny,
    • wynik dodatni zwiększa prawdopodobieństwo FIP, ale nie potwierdza na 100%.
  • Badanie histopatologiczne zmienionych narządów (głównie zapalenie naczyń z martwicą i ziarniniakami).
  • Badanie immunohistochemiczne płynu lub ziarniniaków potwierdzające obecność antygenu koronawirusa.
  • Badanie RT-PCR wysięku: wynik dodatni bardzo silnie przemawia za FIP, jednak wynik ujemny nie wyklucza choroby.
  • Badanie RT-PCR (krew):
    • wynik dodatni nie musi oznaczać FIP, ponieważ u zdrowych kotów biotyp jelitowy FCoV również bywa we krwi,
    • natomiast wynik ujemny wcale nie wyklucza FIP (test ma małą czułość, a dodatkowo podczas wykonywania badania = w czasie choroby zwykle już jest po wiremii).

Jakie jest rokowanie w przypadku potwierdzenia FIP?

Rokowanie jest bardzo niekorzystne – koty umierają (lub zostają poddane eutanazji) średnio w ciągu 16 dni od wystąpienia choroby. Średnia przeżywalność to 8 dni od diagnozy. Rzadko obserwowane są dłuższe okresy przeżycia. Chore koty mają obniżoną jakość życia, są wyniszczone, nie jedzą lub jedzą bardzo niewiele. Zmniejsza się u nich liczba białych krwinek, a w jamach ciała gromadzi się duża ilość wysięku. Jeśli kot przestaje jeść całkowicie z powodu FIP, wkrótce umiera.

Tak to wyglądało jeszcze niedawna. Obecnie dzięki nowemu leczeniu przeciwwirusowemu ten scenariusz może być zupełnie inny. Jaki? O tym dowiesz się Czytelniku z dalszej części artykułu.

Powrót do przeszłości… czyli jak wyglądało leczenie FIP i co się zmieniło?

Jeszcze przed 2017 rokiem nie było skutecznego lekarstwa przeciwko FIP. Od dawna próbowano opracować skuteczne szczepionki przeciwko tej chorobie, jednak okazało się, że szczepienie nie chroni przed pojedynczymi mutacjami w wirusie, a na dodatek może pogarszać przebieg zakażenia. Postępowanie z FIP ukierunkowane więc było na zmniejszenie objawów chorobowych oraz poprawę komfortu życia pacjenta. Koncentrowano się więc na utrzymaniu dobrego odżywiania, stosowano suplementy diety wspomagające określone funkcje narządów, starano się kontrolować stan zapalny (głównie za pomocą glikokortykosteroidów), próbowano zmieniać odpowiedź immunologiczną stosując interferony, cyklofosfamid czy chlorambucyl, a także hamowano kluczowe cytokiny przy użyciu pentoksyfiliny czy innych inhibitorów TNF-alfa. Virbagen Omega – koci interferon firmy Virbac był stosowany zwłaszcza w przypadkach wysiękowej formy FIP, często w połączeniu z prednizolonem w małej dawce. Inny lek – PPI – Poliprenyl Immunostimulant (jego pionierem był dr Legendre) bardziej „sprawdzał się” w przypadkach bezwysiękowej formy FIP. Niekiedy oba te leki stosowano w tym samym czasie. Jednak taka terapia była kosztowna (zwłaszcza jeśli była łączona), ponadto raczej nie dochodziło do trwałego wyleczenia klinicznego, nawet jeśli obecna była przejściowa remisja choroby. Protokoły leczenia FIP wykorzystujące leki immunomodulujące oraz wspomagające nadal są stosowane w większości krajów na świecie, jednak żaden z tych schematów postępowania nie leczy choroby. Wskaźnik przeżywalności (wg Legendre i wsp., 2017) wynosił 13% po 200 dniach i 6% po 300 dniach leczenia. Nic więc dziwnego, że zakaźne zapalenie otrzewnej kotów uważane jest za chorobę nieuleczalną o dużej śmiertelności, a dostępne opcje leczenia pozostają paliatywne.

Wszystko zmieniło się kilka lat temu… W „The Highly Journal of Feline Medicine and Surgery” pojawiło się badanie z lutego 2019 roku doktora Nielsa C. Pedersena ukazujące skuteczność i bezpieczeństwo użycia GS-441524 w leczeniu kotów z FIP. Profesor Pedersen – amerykański weterynarz duńskiego pochodzenia – zajmował się wieloma tematami z zakresu chorób zakaźnych, immunologii i genetyki kotów i psów, a jego odkrycia w tych dziedzinach uznawane są za przełomowe. Prowadził liczne badania nad epidemiologią, przebiegiem oraz immunoprofilaktyką zakażenia wirusem niedoboru immunologicznego kotów FIV (którego zresztą odkrył), przebiegiem wirusowej białaczki kotów i odpornością przy zakażeniu FeLV, odkrył wysoce zjadliwe szczepy kaliciwirusa kotów i jako pierwszy opisał tę chorobę. Jednak jego „ulubioną” chorobą jest FIP i to jej właśnie poświęcił szczególnie dużo badań. To dzięki profesorowi i jego zespołowi wiemy, że zarazek wywołujący FIP jest koronawirusem, że wirus występuje w dwóch biotypach oraz że zakaźne zapalenie otrzewnej kotów jest skutkiem mutacji jelitowego koronawirusa. Zwieńczeniem trwających całe życie badań nad FIP stało się wskazanie możliwości leczenia tej choroby. Ale od początku…

Pojawienie się SARS spowodowało zwiększone inwestycje w badania nad lekami przeciwwirusowymi, które to badania skoncentrowane były głównie na koronawirusach (De Clercq, 2004). Okazało się, że inhibitor proteazy podobnej do 3C (GC376) jest skuteczny przeciwko eksperymentalnym infekcjom FIPV (Kim i in., 2016). Celem leczenia miało być unieczynnienie enzymu umożliwiającego replikację koronawirusów. Podczas replikacji najpierw powstają wirusowe poliproteiny, które następnie muszą zostać rozszczepione do białek wirusowych przez kilka proteaz kodowanych przez genom wirusa. Proteaza 3C-podobna, inaczej zwana główną proteazą, jest odpowiedzialna za rozszczepianie największej liczby miejsc. Udało się zsyntetyzować inhibitor tej proteazy (GC376), a profesor Pedersen we współpracy z kolegami z Kansas State University wykazał, że lek ten może zapobiegać i leczyć eksperymentalnie wywołany FIP u kotów laboratoryjnych. Jednak kolejne badanie, przeprowadzone na kotach z naturalnie nabytym FIP ukazało, że są one znacznie trudniejsze do leczenia (Pedersen i in., 2017). Sześć spośród dwudziestu badanych kotów pozostało wolnych od choroby przez ponad rok po 12 tygodniach leczenia.

Profesor Pedersen nie poddał się jednak i zajął się badaniem innego leku – analogu nukleozydu GS-441524. Nukleozyd jest jednym z elementów budulcowych materiału genetycznego wirusa RNA, natomiast analog można włączyć do jego cząsteczki na miejsce oryginalnych elementów budulcowych i w ten sposób uniemożliwić namnażanie wirusa. Inspiracją do powstania tego leku było leczenie wirusa Ebola i podobnych chorób, wywołanych przez RNA-wirusy. GS-441524 okazał się znacznie skuteczniejszy w leczeniu FIP niż GC376 i to zarówno w przypadku infekcji eksperymentalnych, jak i w spontanicznych przypadkach FIP. Dawka leku uzależniona była od tego, czy u kota występowała wysiękowa czy bezwysiękowa postać FIP oraz czy procesem chorobowym zajęte były oczy i ośrodkowy układ nerwowy.

Profesor w swoich badaniach udowodnił, że terapia przeciwwirusowa nie tylko może złagodzić objawy, ale doprowadzała do wyleczenia FIP u kotów:

• Przez 12 tygodni raz dziennie podawano kotom podskórnie bezpieczną i leczniczą dawkę leku. Podczas leczenia przeprowadzane były regularne badania krwi oraz badanie ewentualnych wysięków, badania okulistyczne oraz codzienne badania kliniczne. U zwierząt padłych lub u takich, u których konieczna była eutanazja, przeprowadzono sekcję zwłok wraz z badaniem wykrywającym cząsteczki wirusa.
  • U 10/10 kotów z doświadczalnym FIP leczenie spowodowało szybkie odwrócenie objawów choroby i wyzdrowienie bez widocznej toksyczności po 2 tygodniach. Te koty do czasu publikacji badań (ponad 8 miesięcy) pozostały zdrowe, choć 2 wymagały ponownego leczenia. 
  • Spośród 31 kotów z naturalnie występującym FIP:
    • 4 koty zmarły lub zostały poddane eutanazji w ciągu 2-5 dni, a piąty kot po 26 dniach leczenia;
    • 26 kotów wyzdrowiało po 2 tygodniach, z tego 18 na wiele miesięcy, a u 8 pozostałych doszło do nawrotu choroby w ciągu 3-84 dni;
      • 6 nawrotów było nieneurologicznych, 2 neurologiczne;
    • 6 kotów po ponownym leczeniu wyzdrowiało na długo.
  • Spośród 4 kotów z neurologiczną postacią FIP (leczonych wyższymi dawkami GS-441524):
    • jeden wymagał eutanazji po 15 tygodniach leczenia;
    • 3 koty wyzdrowiały długotrwale.

Wyniki tych badań były szokujące. U większości leczonych zwierząt nastąpiła bardzo szybka i znaczna odpowiedź na leczenie. Te koty nie tylko czuły się lepiej, ale też ilość wirusa w odchodach szybko się zmniejszyła. Podczas leczenia nie obserwowano też toksyczności ogólnoustrojowej, co świadczyło o bezpieczeństwie stosowanych dawek leku.

Dlaczego GS-441524 nie jest powszechnie stosowany w leczeniu FIP, skoro jest skuteczny?

Niestety, amerykańska firma farmaceutyczna Gilead Sciences, która opracowała ten lek, nie była zainteresowana dalszymi badaniami nad zastosowaniem GS-441524 w lecznictwie weterynaryjnym z obawy przed potencjalnymi konfliktami z rozwojem Remdesiviru w leczeniu COVID-19. Pomimo faktu, iż firma Gilead początkowo dostarczyła profesorowi GS-441524 do wykorzystania w swoich badaniach w latach 2018-2019, potem jednak odmówiła udzielenia licencji na stosowanie go u kotów. Bezpośrednią przyczyną miał być Remdesivir – obiecujący lek przeciwwirusowy blisko związany z GS-441524. Firma obawiała się, że jeśli w trakcie leczenia za pomocą GS-441524 pojawią się jakiekolwiek działania niepożądane u kotów, zasadniczo zaszkodzi to Remdesivirowi w procesie zatwierdzania do stosowania u ludzi. Remdesivir był potencjalnym hitem w leczeniu SARS-CoV-2, a rynek weterynaryjny jest nieporównywalnie mniejszy, stąd też dopuszczenie GS-441524 do leczenia FIP u kotów uznano za niepotrzebne ryzyko. 

Wychodząc naprzeciw zdesperowanym właścicielom kotów, różne firmy w Chinach i w Europie Wschodniej zaczęły produkować GS-441524 i sprzedawać go na czarnym rynku. Sprzedaż i stosowanie GS-441524 rozpoczęły się prawie natychmiast po opublikowaniu pierwszych wyników badań terenowych. Choć lek był bardzo drogi, stopniowo jego dostępność stawała się coraz bardziej szeroka, co stwarzało właścicielom szansę na uratowanie swoich podopiecznych. Zaczęła powstawać obszerna sieć leczenia FIP, złożona z właścicieli chorych kotów, miłośników kotów i grup ratowniczych z jednej strony, a z drugiej – chińskich producentów i sprzedawców leku. Zdobycie leku wciąż było bardzo skomplikowane i pełne problemów, a jego stosowanie u zwierząt nielegalne, jednak zdesperowani opiekunowie chorych kotów coraz częściej sięgali po ten sposób leczenia, w większości przypadków szukając pomocy na różnych grupach internetowych, ponieważ większość lekarzy weterynarii zdecydowało się poczekać na legalizację leku. Tak powstała ogólnoświatowa sieć grup, działająca pod wspólnym szyldem “FIP Warriors”.

Brak dostępu do zarejestrowanych leków sprawił, że sytuacja zarówno właścicieli chorych zwierząt, jak i lekarzy weterynarii była bardzo trudna. Mamy przebadany i bezpieczny lek, ale nie możemy go użyć. Wiele osób sięga więc po produkty czarnorynkowe, których stosowanie w wielu krajach nadal jest nielegalne. Kolejnym ważnym aspektem jest bezpieczeństwo takich produktów – kupując je w internecie nie można być pewnym, że zawierają one deklarowaną substancję oraz jaka jest sterylność i toksyczność zakupionego leku, a niestety – cena nie zawsze idzie w parze z jakością. Wciąż jeszcze nie ma formalnej regulacji obrotem tymi produktami, a wielu nieuczciwych sprzedawców wykorzystuje rozpacz właścicieli spowodowaną diagnozą FIP, windując ceny leku do niebotycznych kwot.

Paradoksalnie – rozwiązanie tego problemu nadeszło wraz z pandemią COVID-19. Do leczenia zakażeń SARS-CoV-2 u ludzi w Unii Europejskiej dopuszczono lek o nazwie Veklury firmy Gilead. Lek ten pierwotnie został zatwierdzony warunkowo, a następnie pozwolenie zmieniono z warunkowego na pełne. Dlaczego lek Veklury miałby mieć takie znaczenie dla kocich pacjentów? Ano dlatego, że jego substancją czynną jest remdesivir (GS-5734), który jest prolekiem GS-441524. Różni się tylko dodatkiem kilku grup fosforanowych w celu poprawy penetracji wewnątrzkomórkowej. Skoro więc remdesivir jest zatwierdzonym lekiem dla ludzi, może on być stosowany poza wskazaniami w praktyce weterynaryjnej, np. do leczenia FIP u kotów. Teoretycznie pozwoliłoby to uniknąć wielu problemów związanych ze stosowaniem czarnorynkowych produktów oraz rozwiałoby obawy związane ze skutecznością, czystością i konsystencją. Jednak w Polsce lek ten stosowany jest wyłącznie w leczeniu szpitalnym i nie można go kupić w aptekach na receptę.

Jakie są możliwości zwalczania FIP obecnie?

Ze względu na fakt, iż FIP to choroba o podłożu immunologicznym oraz to, że jak dotąd na rynku nie było dostępnych leków przeciwwirusowych przeciwko FCoV, w leczeniu koncentrowano się głównie na stłumieniu ataku układu odpornościowego na tkanki ciała lub zwiększeniu zdolności organizmu do ograniczania replikacji wirusa. Za najskuteczniejsze metody postępowania przy tej chorobie uznano podawanie wysokich dawek leków immunosupresyjnych, leków przeciwzapalnych oraz kociego interferonu-gamma. Kładziono nacisk również na odpowiedni odpoczynek, unikanie sytuacji stresowych oraz dobrze zbilansowaną, wysokobiałkową dietę. Niestety, jak dotąd żadna terapia nie okazała się być skuteczna, niemniej jednak w niektórych przypadkach leczenie zapewniło kotu kilka miesięcy życia w akceptowalnym komforcie.

Leczenie objawowe

Obecnie nie ma w Polsce skutecznego leczenia, które jest prawnie dostępne dla kotów z potwierdzonym FIP. Do momentu, gdy nowe leki nie zostaną zatwierdzone i wprowadzone na rynek, leczenie pozostaje przede wszystkim objawowe. Efekty terapii w dużej mierze zależą od układu immunologicznego kota: niektóre zwierzęta mogą mieć łagodną lub subkliniczną chorobę, ograniczoną np. do pojedynczego węzła chłonnego w jamie brzusznej, a inne manifestują ciężkie objawy kliniczne, trwające kilka tygodni. Część pacjentów może przeżyć wiele tygodni czy nawet miesięcy, jednak ostatecznie FIP jest zawsze śmiertelny, jeśli nie zastosuje się celowanego leczenia.

Leki przeciwzapalne i immunosupresyjne

• Prednizolon – główny lek przeciwzapalny/immunosupresyjny stosowany w leczeniu zakaźnego zapalenia otrzewnej kotów, działający hamująco zarówno na odpowiedź humoralną, jak i komórkową. W pewnych badaniach kot z bezwysiękową formą FIP, leczony wyłącznie prednizolonem przeżył 10 miesięcy. Ten glikokortykosteroid jest bezpieczny w stosowaniu, a dodatkowo pobudza apetyt i powoduje lepsze samopoczucie zwierząt, przez co poprawia jakość ich życia. Dawka wynosi 2-4 mg/kg/ dzień doustnie, co 10-14 dni jest ona redukowana o połowę, aż do uzyskania najniższej dawki, przy której widoczne są jeszcze efekty podawania leku, a skutki uboczne minimalne. Według niektórych autorów przy wysiękowej postaci FIP zalecana jest dawka przeciwzapalna, podczas gdy przy bezwysiękowej – dawka immunosupresyjna. 2 mg/kg/dzień to górna granica dawki przeciwzapalnej i dolna granica dawki immunosupresyjnej (Trepanier, 2015).
• Deksametazon – kortykosteroid do wstrzykiwań można stosować w celu zainicjowania leczenia immusupresyjnego lub też u kotów niewspółpracujących, którym nie udaje się podać tabletki. Można go również podawać miejscowo przy wysiękowej postaci FIP. Dawka: 1 mg/kg/dzień dootrzewnowo lub doopłucnowo jednorazowo lub co 5 dni (aż do zaniku płynu).
• Cyklofosfamid – niektórzy zamiast prednizolonu stosują cyklofosfamid w dawce 2-3 mg/kg 4 razy w tygodniu doustnie.
• Talidomid – lek o działaniu immunosupresyjnym, przeciwnowotworowym i przeciwzapalnym, w medycynie stosowany głównie w leczeniu szpiczaka mnogiego. Uzasadnieniem stosowania talidomidu zamiast glikokortykosteroidów w leczeniu FIP u kotów jest zmniejszenie zapalenia oraz odpowiedzi humoralnej, bez wpływu na komórkową (przeciwwirusową) odpowiedź immunologiczną. W literaturze można znaleźć informację o leczeniu czterech kotów z FIP talidomidem. Wszystkie padły, jednak u jednego z nich (z wysiękiem w klatce piersiowej) zaobserwowano wchłonięcie płynu i trzymiesięczną remisję. Dawka to 50-100 mg/kota, podawana wieczorem. Lek ma właściwości teratogenne, dlatego nie może być stosowany u ciężarnych kotek (ani podawany przez ciężarne kobiety). Talidomid nie jest zarejestrowany dla kotów, dlatego przed jego zastosowaniem konieczne jest uzyskanie zgody właściciela.  Talidomid należy stosować na samym początku choroby, zanim dojdzie do znacznego uszkodzenia naczyń krwionośnych. Inhibitory syntetazy tromboksanu stosowane były u 2 kotów z wysiękiem w jamie brzusznej. Chlorowodorek ozagrelu w dawce 5-10 mg/kg 2 razy dziennie – hamuje agregację płytek krwi.
• Pentoksyfilina – ma na celu zmniejszenie zapalenia naczyń i jest często stosowana z prednizolonem Dawka: 100 mg/kota.

Niesterydowe leki przeciwzapalne

Ich stosowanie można rozważyć zamiast podawania sterydowych leków przeciwzapalnych, ale tylko jeśli czynność nerek i ciśnienie krwi są prawidłowe. W jednym opisie przypadku FIP u kota stosowano meloksikam przez 119 dni (w połączeniu z metronidazolem przez miesiąc) – pacjent przeżył 787 dni (Hugo i Reading, 2015).

• Meloksykam: dawka – 0,05 mg/kg doustnie co 24 godziny.
• Cyklosporyna A. Wykazuje ona działanie anty-FCoV oraz immunosupresyjne. Powinna być stosowana z największą ostrożnością, a dodatkowo wyłącznie u kotów z zerowym mianem przeciwciał przeciwko toksoplazmozie lub też przy leczeniu tej ostatniej klindamycyną. Dawka: rozpoczęcie leczenia: 75 mg/kota/dzień, następnie redukcja do 50 mg/kota/dzień, potem 25 mg/kota/dzień.

Koty, które otrzymują leki immunosupresyjne powinny otrzymywać osłonę antybiotykową, by chronić je przed wystąpieniem infekcji wtórnych.

Swoiste immunomodulatory

• Koci interferon-omega. W wielu krajach dostępny jest zrekombinowany koci interferon-omega (Virbagen Omega, Virbac, Francja). Efekt jego działania utrzymuje się dłużej niż przy stosowaniu ludzkich interferonów. Virbagen Omega jest odporny na działanie kwasu żołądkowego, więc może być podawany doustnie. Dawka: 1×10⁶ j.m./kg w postaci iniekcji podskórnej co drugi dzień (5 zastrzyków), a następnie raz lub dwa razy tygodniowo (przy postaci wysiękowej można podawać do jamy brzusznej lub klatki piersiowej) lub 50 000 – 100 000 j.m./kota dziennie, doustnie, do wycofania objawów klinicznych.
• Ludzki interferon-alfa. Interferony są specyficzne gatunkowo, dlatego preferowane jest podawanie kociego interferonu. Jednak w niektórych krajach jest on niedostępny. Dawka przy wysiękowym FIP: 30 j.m/kg/dzień, przez 7 dni doustnie co drugi tydzień lub większe dawki podawane domięśniowo: 10⁴ – 10⁶j.m/kg/dzień. FIP bezwysiękowy: 30 j.m/kg/dzień, przez 7 dni doustnie co drugi tydzień. Po 6-7 tygodniach te dawki już nie będą skuteczne, ponieważ zwierzę wytworzyło już przeciwciała.

Niespecyficzne immunostymulatory

Immunostymulatory są powszechnie stosowane w weterynarii, szczególnie przy zakażeniu wirusem niedoboru odporności kotów czy wirusem białaczki kotów. W leczeniu FIP również sięgano po tego typu preparaty. Należą tu między innymi:

• Białko Staphylococcal A,
• Propionibacterium acnes (preparat ImmunoRegulin),
• Ekstrakt mukopolisacharydowy z liści aloesu (Acemannan lub Carrisyn),
• Immunomodulator limfocytów T (Imulan),
• Peritan FP – naturalna mieszanka ziół skomponowana w celu wsparcia antyoksydacyjnego u kotów z FIP.
• Polipropylenowy środek immunomodulujący (PI – produkowany przez firmę Vetimmune), oparty na rosyjskim ekstrakcie roślinnym Phosprenyl stosowany w leczeniu bezwysiękowej postaci FIP. Jeśli kot jest leczony tym immunostymulatorem, przeciwwskazane jest podawanie kortykosteroidów. PI nie jest zatwierdzony do leczenia FIP, jednak jest szeroko stosowany (poza wskazaniami) do przedłużania życia kotów z łagodniejszymi postaciami FIP. Dawka to 3 mg/kg PI doustnie 3 razy w tygodniu.

W badaniu opublikowanym przez dra AL Legendre i wsp. trzem kotom z subkliniczną postacią FIP podawano PI; 2 z 3 kotów żyły i miały się dobrze 2 lata po postawieniu diagnozy.

W kolejnej – większej – próbie leczenia 58 kotów z wyłącznie bezwysiękową postacią FIP (badanie nie obejmowało grupy kontrolnej placebo):

• 22% kotów żyło co najmniej 165 dni,
• 3 koty (5%) żyły dłużej niż 365 dni.

W raporcie z grupą kontrolną opisano 60 kotów z suchym FIP leczonych polipropylenowym środkiem immunostymulującym i 59 (historycznych) kotów z suchym FIP, które nie były leczone:

• 8 z 60 kotów przeżyło ponad 200 dni,
• 4 z 60 kotów przeżyło ponad 300 dni,

Żaden z historycznych kotów kontrolnych nie żył dłużej niż 200 dni.

Problem z tą publikacją profesora Legendre’a polegał jednak na tym, że FIP nie został zdiagnozowany ponad wszelką wątpliwość w 60 opisanych przypadkach.

Niespecyficzne leki przeciwwirusowe

Na rynku dostępne są leki i związki, które mają potencjał hamowania infekcji FIPV lub replikację wirusa in vitro. Część z nich ma kompletnie inne przeznaczenie, ale wykazują działanie hamujące na białka wirusa HIV lub wirusa zapalenia wątroby typu C, inne z kolei hamują normalne procesy komórek zajętych przez wirusa. Należą tu między innymi:

• cyklosporyna i pokrewne immunofiliny,
• nukleozydy i inhibitory proteazy,
• inhibitory vioporyny,
• pochodne N-tlenku pirydyny,
• chlorochina i związki pokrewne, lektyny roślinne, 
• inhibitory ubikwityny,
• inhibitory cholesterolu (itrakonazol),
• niektóre antybiotyki,
• rybawiryna,
• meflochina.

Nadal toczy się dyskusja na temat tego, czy leki przeciwzapalne takie jak pentoksyfilina, talidomid, swoiste immunomodulatory (koci interferon-omega, ludzki rekombinowany interferon-alfa lub beta) czy też nieswoiste immunomodulatory są jakkolwiek skuteczne w zwalczaniu FIP u kotów.

Niektóre z niespecyficznych leków przeciwwirusowych mają potencjał hamowania wirusa FIP hodowli komórkowej, jednakże ich działanie przeciwwirusowe jest słabe, za to potencjalna toksyczność duża. Innymi słowy – stężenie leku wymagane do zahamowania replikacji wirusa in vitro jest często zbliżone do poziomu toksycznego lub szkodliwego dla komórek, a tym samym dla pacjenta. Sprawę utrudnia fakt, iż badania na chorymi kotami są rzadkie, a większość publikacji dotyczy badań in vitro, które trudno jest przełożyć na zwierzęta.

• Koci rekombinowany interferon omega. Pewne małe, niekontrolowane badanie przeprowadzone w Japonii wykazało wprawdzie pewną skuteczność: u czterech z dwunastu kotów zaobserwowano przedłużone ustąpienie objawów klinicznych (Ishida 2004). Jednakże w innym, randomizowanym badaniu przeprowadzonym przez Hartmanna i współpracowników nie udowodniono skuteczności interferonu. Badanie przeprowadzone było na dużej grupie kotów, którą podzielono na dwie grupy. Obie były leczone objawowo (antybiotyki, nawadnianie), z tym że jedna grupa dodatkowo dostawała Virbagen omega, czyli koci interferon, a druga placebo. Wszystkim kotom podawano glikokortykosteroidy. Nie było statystycznej różnicy w obu grupach – interferon-omega nie wyleczył żadnego kota, ani średni czas przeżycia kotów leczonych interferonem nie był dłuższy. Średni czas przeżycia w obu grupach wynosił 9 dni w tym doświadczeniu, ale jeden kot żył dłużej niż 3 miesiące (należał on do grupy interferonu).
• Ludzkie interferony alfa i beta również wykazują się wątpliwą skutecznością. Dodatkowo są one immunogenne dla kotów i szybko są niszczone przez przeciwciała gospodarza.
• Badanie z pentoksyfiliną również wykazało, że jest ona nieskuteczna przeciwko FIP.

Stosowanie niespecyficznych immunostymulatorów również budzi poważne kontrowersje. Wprawdzie kilka anegdotycznych doniesień mówi o „wyleczeniu” kotów z FIP lub też przedłużeniu ich życia, jednakże nie ma niezbitych dowodów na to, że tego typu środki mają jakikolwiek korzystny wpływ w leczeniu zakaźnego zapalenia otrzewnej kotów. Należy pamiętać, że pewne doniesienia zachwalające skuteczność danego produktu mogą być celowo publikowane, a w wielu cytowanych przypadkach „ozdrowień” koty mogły nigdy nie chorować na FIP.

Z opublikowanych wyników badań dotyczących stosowania polipropylenowego środka immunomodulującego wynika, że leczenie PI przedłużyło życie niektórych kotów z suchą postacią FIP. Jednak koty z wysiękową formą tej choroby nie reagują na leczenie.

Odnotowano przypadek leczenia 3-miesięcznego kota szkockiego zwisłouchego itrakonazolem i prednizolonem. Wprawdzie zauważono poprawę – wzrósł stosunek A/G, płyn opłucnowy prawie zniknął, a poziomy FCoV w kale tymczasowo spadły, jednakże kot zaczął wykazywać objawy neurologiczne i po 38 dniach leczenia zadecydowano o eutanazji. Itrakonazol może być korzystny w leczeniu kotów z FIP, ale potrzebne są dalsze badania nad jego rolą w zwalczaniu tej choroby.

W pewnym badaniu oceniono efekt terapeutyczny łącznego stosowania adalimumabu (ADA – przeciwciało monoklonalne przeciw ludzkiemu TNF-alfa) i itrakonazolu u kotów z eksperymentalnie wywołanym FIP. W tym eksperymencie 2 z 3 kotów wykazały poprawę objawów klinicznych FIP, wskaźników biochemicznych, wzrost liczby limfocytów i spadek poziomu alfa-1 AGP w osoczu po rozpoczęciu leczenia. Jeden z kotów nie zareagował na leczenie i został uśpiony. Wysunięto wniosek, iż połączone zastosowanie ADA i itrakonazolu ma działanie terapeutyczne i może stanowić opcję leczenia chorych kotów, dopóki skuteczne leki przeciw FIPV nie będą legalnie dostępne.

• Rybawiryna hamuje replikację wirusa FIP in vitro, ale nie była skuteczna w leczeniu doświadczalnego FIP.
• Chlorochina była testowana u kotów laboratoryjnych zakażonych FIPV, jednak wyniki kliniczne u leczonych nią pacjentów były tylko nieznacznie lepsze od wyników kotów nieleczonych. Dodatkowo miała ona prawdopodobne działanie hepatotoksyczne. 
• Meflochina hamuje replikację FIPV w niskich stężeniach in vitro nie wykazując działania cytotoksycznego. Badacze z Sydney School of Veterinary Science wykazali, że meflochina ma działanie przeciwwirusowe, a jest to prawdopodobnie spowodowane faktem, iż przejmuje ona biochemiczne szlaki wewnątrzkomórkowe wykorzystywane przez FIPV. Jednak musimy jeszcze poczekać na opublikowanie badań dotyczących jej bezpieczeństwa i skuteczności.
• Kwas 5-aminolewulinowy (5-ALA) został zbadany in vitro jako potencjalny lek przeciwko koronawirusowi kociemu. Autorzy są zdania, iż 5-ALA ma potencjał hamujący proliferację FIPV i produkcję TNF-alfa. Prowadzone są dalsze badania, czy długotrwałe podawanie 5-ALA eliminuje wirusa i hamuje rozwój FIP u kotów zakażonych koronawirusem kocim.

Leczenie wspomagające

Upuszczenie płynu

Właściciele często zadają pytanie, czy nie wystarczy usunąć płyn z jamy brzusznej czy z klatki piersiowej i w ten sposób „pozbyć się” problemu. Rzeczywiście, nakłucie i upuszczenie płynu może fizycznie usunąć komórki zakażone wirusem, które są źródłem cytokin zapalnych, a ściągnięcie wysięku sprawi, że kot poczuje się bardziej komfortowo i łatwiej mu będzie oddychać. Dodatkowo – po upuszczeniu płynu można od razu podać leki bezpośrednio do klatki piersiowej lub jamy brzusznej. Jednakże usuwanie wysięków jest mocno kontrowersyjne. O ile korzystne może być usunięcie płynu u pacjenta z zajęciem klatki piersiowej i trudnościami w oddychaniu, ponieważ przynosi to natychmiastową ulgę i dodatkowo płyn taki gromadzi się stosunkowo wolno, to jednak odradzane jest upuszczanie płynu brzusznego (chyba że jest go tak dużo, że utrudnia oddychanie). Wysięk w jamie brzusznej pojawia się z powrotem bardzo szybko, a ponieważ jest on bogaty w białko, jego usuwanie tylko niepotrzebnie osłabi kota, nie przynosząc długotrwałej korzyści.

Antybiotykoterapia

Osłona antybiotykowa jest niezbędna podczas terapii lekami immunosupresyjnymi, takimi jak wysokie dawki kortykosteroidów, cyklosporyna A czy przeciwciała anty-TNF-alfa. Jeszcze przed ostatecznym rozpoznaniem FIP wybór antybiotyku uzależniony jest w dużej mierze od obecnych objawów klinicznych oraz od rozpoznań różnicowych.

• W przypadku podejrzenia toksoplazmozy i/lub bakteryjnego zapalenia otrzewnej/opłucnej antybiotykiem z wyboru jest klindamycyna, ponieważ hamuje ona zarówno infekcje tlenowe, jak i beztlenowe.
• W przypadku podejrzenia zakaźnej niedokrwistości podaje się doksycyklinę lub oksytetracyklinę. Antybakteryjne dawki tetracykliny mają działanie hamujące metaloproteinazy (MMP), więc antybiotyk ten może być dobrym wyborem we wczesnej fazie wysiękowego FIP. Doksycykliny jednak nie należy stosować u zdrowych nosicieli FCoV, ponieważ hamuje ona interferon-beta. Wykazano, że doksycyklina zwiększa wydalanie świńskiego koronawirusa in vitro (Xing i in., 2017), co może mieć przełożenie na koronawirusa kociego.
• W przypadku podejrzenia bakteryjnego zapalenia opłucnej dobrym wyborem jest metronidazol. Jest on skuteczny przeciwko organizmom beztlenowym, hamuje TNF-alfa (działa przeciwzapalnie). U jednego kota z FIP, który przeżył 787 dni metronidazol był stosowany przez miesiąc wraz z meloksykamem (Hugo i Reading, 2015). Niestety, jest on bardzo nieprzyjemny w smaku i jego podawanie kotom jest problematyczne.
• W kilku badaniach opierających się na eksperymentach laboratoryjnych wykazano,że amoksycylina z kwasem klawulanowym może zmniejszać INF-gamma, który jest niezbędny do przeżycia FIPV (Brooks i in., 2003, Padovan i in., 1999). Jednak badanie przeprowadzone na zdrowych osobnikach nie wykazało wpływu na IFN-gamma (Dufour i in., 2005).
• Najczęściej stosowanymi antybiotykami są:
  • amoksycylina z kwasem klawulanowym (20 mg/kg dożylnie lub doustnie co 12 godzin),
  • trimetoprim z sulfadiazyną (20 mg/kg dożylnie lub doustnie co 12 godzin),
  • marbofloksacyna (2 mg/kg dożylnie co 24 godziny),
  • pradofloksacyna (6 mg/kg doustnie co 24 godziny),
  • ampicylina (12,5 mg/kg dożylnie co 8 godzin).

Przy stosowaniu antybiotyków konieczne jest podawanie probiotyków w celu uzupełnienia flory bakteryjnej i uniknięcia przerostu drobnoustrojów chorobotwórczych.

• W przypadku odwodnienia stosuje się płynoterapię dożylną (np. płyn Ringera z mleczanami) oraz – jeśli istnieje taka potrzeba – uzupełnia potas (10 mmol/L).
• Przy gorączce (>40,5°C): metamizol 30 mg/kg dożylnie.
• W przypadku bólu: buprenorfina 0,01 mg/kg co 8 godzin dożylnie; jeśli efekt niezadowalający – to pregabalina 2 mg/kg co 12 godzin doustnie. Ból ortopedyczny można zwalczać meloksykamem w dawce 0,1 mg/kg doustnie w pierwszym dniu, potem połowę dawki co 24 godziny.
• Wymioty: maropitant 1 mg/kg co 24 godziny dożylnie.
• Brak apetytu: mirtazapina maść przezskórnie co 24 godziny.
• Wzrost enzymów wątrobowych: sylimaryna 20 mg/kg co 12 godzin doustnie przez 10 dni, potem co 24 godziny.
• Duszność (wysięk w opłucnej): klatka tlenowa.
• Niedokrwistość nieregeneratywna – erytropoetyna. W sytuacji, gdy u pacjenta obserwuje się malejącą liczbę czerwonych krwinek bez oznak regeneracji, stosowana jest erytropoetyna.
  • Darbopoetyna w dawce 0,2 ml podskórnie (0,5 μg/kg) podawana dwa razy w tygodniu, stopniowo redukowana, w zależności od wartości hematokrytu.(Chalhoub i in., 2012).

Leczenie objawowe i paliatywne prowadzi się tak długo, jak długo utrzymuje się masa ciała i aktywność. Czasem są dni, czasem miesiące. Jednak u kotów z klinicznie jawną chorobą śmiertelność jest dramatycznie wysoka, a jedyne co może zrobić właściciel, to nie pozwolić kotu cierpieć.

Profilaktyka

Szczepienia kota – wątpliwa skuteczność. W przeszłości czyniono wiele starań i prób otrzymania skutecznych szczepionek, jednak większość zakończyła się niepowodzeniem. Obecnie nadal prowadzi się prace, mające na celu opracowanie skutecznej szczepionki.

Naukowcy z Colorado State University pracują nad doustną szczepionką, celowaną w kociego koronawirusa jelitowego (FCoV). Cała uwaga badaczy skupiona jest na jelitach, ponieważ to w przewodzie pokarmowym dochodzi do replikacji wirusa. Dlatego też stymulowanie odpowiedzi immunologicznej właśnie w tym miejscu miałoby mieć kluczowe znaczenie w zwalczaniu FCoV. Szczepionka zawiera Lactobacillus acidophilus (probiotyk) i ma być podawana doustnie. To w tym probiotyku właśnie naukowcy pokładają całą nadzieję, wierząc że uda się dzięki niemu wytworzyć trwałą i ochronną odpowiedź immunologiczną.

Inna grupa naukowców zidentyfikowała małą cząsteczkę, XM-01, która osadza się na błonach wirusowych i hamuje ich fuzję, czyniąc wiriony niezakaźnymi, z jednoczesnym zachowaniem skutecznych odpowiedzi immunologicznych przeciwko glikoproteinom wirusowym. Stwierdzono, że szczepienie wirionami grypy traktowanymi XM-01 dało wzrost przeciwciał neutralizujących, poprawił się wskaźnik przeżycia oraz spadła zachorowalność i śmiertelność na mysich modelach w porównaniu z tradycyjną szczepionką przeciwko grypie. Badacze sprawdzają, czy XM-01 będzie można wykorzystać do opracowania szczepionki inaktywowanej przeciwko FCoV.

Uwolnienie hodowli od koronawirusa. Wirus FCoV jest wszechobecny i trudny do pozbycia się. Teoretycznie jest możliwe wyeliminowanie tego wirusa u niewielkiej grupy kotów, trzymanej w ścisłej izolacji, jednakże jest to proces bardzo kosztowny, żmudny i pracochłonny. Dodatkowo po zwalczeniu wirusa, jedynym sposobem na utrzymanie seronegatywności jest przestrzeganie wyjątkowo ścisłej kwarantanny u kotów i ludzi.

Profilaktyka nieswoista

Higiena w zakażonych hodowlach jest niezmiernie ważnym czynnikiem ograniczającym rozprzestrzenianie się wirusa. Kotom należy zapewnić więcej kuwet oraz dbać o regularne ich czyszczenie i odkażanie. 

W pewnym badaniu sprawdzono wpływ żwirku dla kotów na zakaźność i miano wirusa FCoV oraz częstotliwość transmisji w gospodarstwach domowych zamieszkiwanych przez wiele kotów. Piętnaście żwirków dla kotów zmieszano i inkubowano w wirusem FCoV, odwirowano, a następnie supernatanty zbadano invitro pod kątem zdolności zapobiegania zakażeniu wirusem hodowli komórkowej. Wyniki były zadziwiające:

• cztery żwirki zniosły infekcję FCoV w hodowli komórkowej. Były to:
  • Ever Clean Less Track (Clorox International),
  • Tesco Value Tesco),
  • LitterPurrfect (importowany przez Costo UK),
  • Cat Country USA (Mountain Meados Pet Products);
• dziewięć żwirków zmniejszyło infekcję (w różnym stopniu);
• dwa żwirki nie dały żadnego efektu;

Jedna marka żwirku miała różne właściwości hamowania, zależnie od miejsca wyprodukowania (żwirek wyprodukowany w USA miał dobre działanie hamujące wirusa, z kolei wyprodukowany w Europie lub Wielkiej Brytanii nie inaktywował FCoV).

 W tym badaniu naukowcy zidentyfikowali żwirki dla kotów, które inaktywują koronawirusa jelitowego kotów. Najlepiej sprawdziły się zbrylające i nie kurzące się żwirki „Fuller’s earth” (pierwsze trzy z wymienionych czterech). Z kolei żwirki na bazie trocin nie są przydatne w gospodarstwach domowych z endemicznym występowaniem FCoV, ponieważ mają one słaby wpływ na infekcje wirusowe.

Leczenie antywirusowe

W latach 2016-2019 nastąpił w końcu przełom w leczeniu zakaźnego zapalenia otrzewnej kotów. Cała uwaga naukowców skierowana została na kilka specyficznych leków przeciwwirusowych, które były stosowane w leczeniu zakaźnego zapalenia wątroby typu C, zakażeń wirusem HIV (AIDS), Ebola, Marburg, MERS, SARS czy leczeniu zakażenia koronawirusem nietoperzy. Leki te to niewielkie cząsteczki, które łatwo dostają się do komórek i celują w białka wirusowe, hamując tym samym replikację wirusa. Wykazują się niezwykle niską toksycznością dla komórek, dlatego są uważane za bezpieczne i skuteczne. Wśród leków przeciwwirusowych należy wymienić:

• inhibitory proteazy,
• analogi nukleozydów,
• inhibitory polimerazy RNA,
• inne leki przeciwwirusowe, wpływające na replikację wirusa RNA.

Wymienione środki przeciwwirusowe są niezmiernie obiecujące w leczeniu kotów z FIP. Jednak pomimo tego, iż stosowanie tych leków zaowocowało wyleczeniem wszystkich postaci FIP w ponad 90% (przy minimalnych skutkach ubocznych), obecnie w wielu krajach na świecie (także w Polsce) nie ma legalnego leczenia z ich użyciem. Pandemia Covid-19 umożliwiła szybsze zatwierdzenie kilku z tych środków do stosowania u ludzi, jednak w większości przypadków właściciele kotów chorych na FIP sięgają po nielicencjonowane produkty dostępne online.

Inhibitory proteazy

Inhibitory proteazy hamują rozszczepianie białek wirusowych od prekursorów poliprotein, przez co uniemożliwiają dalszą replikację wirusa. Inhibitor głównej proteazy (Mpro) FIPV – lek o nazwie GC376 wyleczył wszystkie eksperymentalnie zakażone koty oraz 7 z 21 kotów z naturalnie występującym FIP (obie postaci – wysiękową i bezwysiękową). Niestety, lek był mniej skuteczny w leczeniu kotów z objawami neurologicznymi i ocznymi. 

• Lek ten nie jest legalnie dostępny w większości krajów, w tym w Polsce. Prawa do GC376 zostały zakupione przez Anivive, jednak produkt nie został jeszcze wprowadzony na rynek.
• Aktywna forma proleku GC376 – produkt o nazwie GC373 została poddana modyfikacjom w celu poprawienia biodostępności doustnej i zwiększenia skuteczności. Nirmatrelwir – lek związany z GC373 wchodzi obecnie w skład produktu o nazwie Paxlovid (Pfeizer) i jest zatwierdzony do leczenia wczesnych infekcji COVID-19. Preparat ten zawiera dwie substancje przeciwwirusowe: nirmatrelwir i rytonawir. Ten ostatni nie jest znaczącym inhibitorem SARSCoV2, ale wspomaga działanie produktu, wydłużając okres półtrwania inhibitorów Mpro. Nirmatrelwir ani Paxlovid nie były jak dotąd badane na kotach z FIP.

Analogi nukleozydów

Analogi nukleozydów są stosowane w leczeniu chorób nowotworowych i wirusowych. Pełnią one rolę antymetabolitów – mają za zadanie naśladować nukleozydy (np. wirusowe), włączać się do nici RNA lub DNA (jak „wilk w owczej skórze”) i w ten sposób zakłócać funkcjonowanie kwasów nukleinowych.

GS-441524 to niewielka cząsteczka wykazująca silne działanie przeciwwirusowe przeciwko wielu wirusom RNA. Jest ona analogiem nukleotydu adeniny, który poprzez wstawienie nonsensownej adeniny do wirusowego RNA, blokuje replikację wirusa FIP. Związek ten po raz pierwszy opisany był w literaturze naukowej w warunkach eksperymentalnych (Murphy i wsp., 2018), a następnie przeciwko naturalnie występującej chorobie (Pedersen i wsp., 2019).

W badaniach przeprowadzonych przez profesora Pedersena lek ten wyleczył wszystkie eksperymentalnie zakażone koty oraz 25 z 31 kotów z naturalnie występującym FIP i to zarówno z formą bezwysiękową, jak i wysiękową. W wyższych dawkach GS-441524 był też skuteczny w leczeniu kotów z neurologicznym i ocznym FIP. Obecnie jest to lek z wyboru w leczeniu neurologicznego FIP u kotów. Jak dotąd lek ten wyleczył tysiące kotów z całego świata, a ogólny wskaźnik wyleczeń jest bardzo wysoki: ponad 90%. Nie jest obecnie legalnie dostępny w większości krajów, w tym w Polsce.

Remdesivir, będący prolekiem GS-441524 jest sprzedawany jako lek do wstrzykiwań pod nazwą Veklury (Gilead Sciences). Stosuje się go na całym świecie w leczeniu COVID-19. Remdesivir zostaje w organizmie szybko przekształcany do GS-441524. W niektórych krajach jest dopuszczony do leczenia FIP u kotów.

W leczeniu kilku infekcji wirusowych u ludzi i zwierząt zostały również zbadane dwa dodatkowe analogi nukleozydów: EIDD-1931 oraz EIDD-2801.

EIDD-1931 (beta-D-N4-hydroksycytydyna) jest niewielką cząsteczką (nukleozydem), badaną pod koniec lat 70. w byłym Związku Radzieckim w ramach badań nad bronią biologiczną. Jednym z pierwszych wirusów, branych pod uwagę jako broń biologiczna był wirus wenezuelskiego zapalenia mózgu i rdzenia u koni (VEEV). Jest on przenoszony na ludzi za pośrednictwem wektorów (ukąszenia komarów) i powoduje bóle głowy, wysoką gorączkę, a także zapalenie mózgu z obrzękiem, nierzadko będące śmiertelne. Wykazano, że beta-D-N4-hydroksycytydyna skutecznie hamuje nie tylko replikację VEEV, ale także wiele ludzkich i zwierzęcych wirusów RNA, w tym: Ebola, chikungunya, grypy, norowirusa, wirusa biegunki bydła, wirusa zapalenia wątroby typu C i syncytialnego wirusa oddechowego. Badania nad tym związkiem potwierdziły również jego hamujące działanie na szeroką gamę koronawirusów ludzkich i zwierzęcych.

Beta-D-N4-hydroksycytydyna występuje w dwóch postaciach: w jednej działa jak cytydyna, a w drugiej naśladuje urydynę. W obecności EIDD-1931 wirusowa polimeraza RNA zależna od RNA odczytuje go jako urydynę zamiast cytydyny i wstawia adenozynę zamiast guanozyny. Skutkuje to katastrofą śmiertelnych mutacji w genomie wirusa i zaprzestaniem replikacji wirusa. 

W celu zwiększenia wchłaniania doustnego EIDD-1931 został zmodyfikowany i nazwany EIDD-2801 (molnupirawir), co umożliwiło podawanie beta-D-N4-hydroksycytydyny w postaci tabletek, a nie zastrzyków. EIDD-2801 w organizmie ulega przekształceniu do swojej substancji czynnej – beta-D-N4-hydroksycytydyny (analogicznie jak Remdesivir do GS-441524). Lek ten obecnie jest stosowany w niektórych krajach do leczenia niektórych przypadków FIP (zarówno do początkowego leczenia, jak i dla kotów z opornością na GS-441524). U niektórych pacjentów z FIP (a także u ludzi z COVID-19) obserwuje się oporność na GS-441524 lub na remdesivir, ale izolaty te pozostają wrażliwe na molnupirawir.

Sukces leków przeciwwirusowych w leczeniu FIP, takich jak inhibitor proteazy (GC376) oraz inhibitor polimerazy RNA zależnej od RNA (GS-441524) skłonił do przeprowadzenia badań dotyczących zdolności EIDD-1931 i EIDD-2801 do hamowania FIP w hodowlach tkankowych. Okazało się, że zarówno EIDD-1931, jak i EIDD-2801 skutecznie hamują wirusa FIP w w hodowli tkankowej, jednak są one bardziej cytotoksyczne niż GS-441524.

Przeprowadzono próby terenowe z użyciem molnupirawiru na 286 kotach z różnymi formami naturalnie występującego FIP leczonych w klinikach różnych krajów (Stany Zjednoczone, Wielka Brytania, Włochy, Niemcy, Francja, Japonia, Rumunia, Turcja i Chiny). Spośród 286 kotów (w tym 7 kotów z ocznym i 2 koty z neurologicznym FIP):

• żaden nie zmarł, w tym 2 koty z ocznym i 5 z neurologicznym FIP
• 28 kotów zostało wyleczonych po 4-6 tygodniach leczenia;
• 258 kotów – po 8 tygodniach;
• wszystkie leczone koty były zdrowe po 3-5 miesiącach (czyli w czasie spodziewanych nawrotów).

Skutki uboczne molnupirawiru nie są jeszcze dokładnie znane i nie wiadomo, czy będzie on pozbawiony długotrwałych skutków toksycznych. N4-hydroksycytydyna posiada niezwykle silny efekt mutagenny prowadzący do raka. Czas trwania leczenia FIP jest zdecydowanie dłuższy niż Covid-19, toteż istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia poważnych skutków ubocznych. Dlatego stosowanie molnupirawiru jest zalecane tylko w przypadkach udowodnionej oporności na GS-441524, czyli przede wszystkim w ciężkich nawrotach neurologicznych i tylko wtedy, gdy jest to naprawdę konieczne. Dalsze badania wykażą, czy możliwe skutki uboczne są rzeczywistym zagrożeniem, cze też nie zostaną one potwierdzone.

Molnupirawir jest stosowany w leczeniu COVID-19 i sprzedawany pod nazwami lagevrio (Merck, USA) lub molnulup (Lupin, Indie).

EIDD-1931 (aktywna forma molnupirawiru) posiada 4-krotnie większe działanie hamujące wirusa niż molnupirawir, odsetek cytotoksyczności jest też nieco niższy, a dodatkowo jest ona również skutecznie wchłaniana doustnie, jednak nie zyskała ona większego zainteresowania w leczeniu kotów z FIP. Z całą pewnością powinna ona zostać zbadana; jeśli zostanie uznana za bezpieczną i skuteczną – może być łatwo dopuszczona do stosowania u zwierząt.

Co ciekawe – pomimo iż nie ma jeszcze badań klinicznych potwierdzających skuteczność i bezpieczeństwo molnupirawiru, istnieje już legalnie dostępna postać leku przeznaczona do leczenia Covid-19. W Czechach jest sprzedawany pod nazwą Lagevrio. Kilka chińskich firm produkuje też EIDD-2801, który jest stosowany (pozaulotkowo) do leczenia FIP.

U kotów leczonych nielicencjonowanym molnupirawirem zgłaszano nietypowy efekt uboczny w postaci zagięcia się wierzchołków małżowin usznych.

Jak wygląda leczenie kota za pomocą Remdesiwiru / GS-441524?

Remdesivir jest lekiem stosowanym w leczeniu Covid-19, a GS-441524 jest jego biologicznie aktywnym składnikiem. Remdesivir nazywany jest prolekiem – po wniknięciu do komórki jest on przekształcany w GS-441524. Pierwotnie był on stosowany był wyłącznie w Australii (BOVA Australia), jednak później stał się również dostępny w Wielkiej Brytanii (BOVA UK). W oparciu o leczenie około 500 kotów wykazano, że Remdesivir jest wysoce skuteczny w leczeniu infekcji FIP. Dodatkowo iniekcja tym lekiem wydaje się być mniej bolesna w porównaniu z GS-441524 i nie powoduje miejscowych reakcji.

Istnieje kilka protokołów leczenia kotów z FIP za pomocą GS-441524 i/lub remdesiviru. Wszystkie opcje terapii obejmują 12-tygodniowy kurs podawania leku w formie iniekcyjnej, doustnej lub połączenia obu tych form. Zalecane dawki leków uzależnione są od objawów klinicznych, np. obecności wysięku, występowania objawów neurologicznych czy zajęcia gałki ocznej. Jest to uwarunkowane różnym przenikaniem leku do tkanek. Dawkowanie i sposób podawania leków może wymagać indywidualnego dostosowania do konkretnego przypadku, zależnie od odpowiedzi na terapię, możliwości finansowe właściciela zwierzęcia, tolerancję zwierzęcia (np. brak współpracy przy podawaniu zastrzyków) i innych czynników.

Dawki leków

Początkowo zalecaną dawką GS-441524 dla pacjentów z wysiękowym lub bezwysiękowym FIP (bez objawów ocznych lub neurologicznych) wynosiła 4mg/kg podskórnie co 24 godziny przez 84 dni. Następnie zwiększono dawkę do 6 mg/kg podskórnie co 24 godziny, dla kotów z objawami ocznymi 8 mg/kg podskórnie co 24 godziny, a dla kotów z objawami neurologicznymi 10-12 mg/kg podskórnie co 24 godziny.

Profesor Pedersen zaleca następujące dawkowanie GS-441524 (forma iniekcyjna):

• Dawka początkowa GS-441524 dla kotów z wysiękowym lub bezwysiękowym FIP bez objawów ocznych i neurologicznych wynosi 4-6 mg/kg podskórnie 1 x dziennie przez 12 tygodni:
  • u młodszych kotów i przy wysiękowej postaci FIP możliwa niższa dawka, 
  • u kotów z bezwysiękowym FIP – górna granica dawki. 
• Dawka początkowa dla kotów ze zmianami ocznymi, ale bez objawów neurologicznych: 8 mg/kg podskórnie 1 x dziennie przez 12 tygodni.
• Dawka początkowa dla kotów z objawami neurologicznymi: 10 mg/kg dziennie przez 12 tygodni.
• Jeśli u kotów z wysiękowym lub bezwysiękowym FIP ujawnią się objawy oczne lub neurologiczne, podaje się odpowiednio wyższe dawki. Dawka zwiększana jest do 8 mg/kg podskórnie 1 raz dziennie w przypadku objawów ocznych oraz do 10 mg/kg podskórnie raz dziennie przy pojawieniu się objawów neurologicznych.
• Zalecany czas trwania leczenia to 12 tygodni.
• Brak odpowiedzi na leczenie w przypadkach dawek większych niż 15 mg/kg podskórnie co 24 godziny wskazuje na lekooporność.

Doustne dawkowanie GS jest mniej dokładne niż w przypadku zastrzyków. Tabletki są trudne do rozdzielenia, ponieważ mają tendencję do łamania się, więc często najlepszym rozwiązaniem jest podzielenie ich na pół. Jeżeli wyliczona dawka po użyciu mieści się w dawkach podanych w tabletkach, zawsze zaleca się zaokrąglenie w górę do najbliższej połowy tabletki.

W przypadku tabletek o podanym odpowiedniku zawierających GS-441524 przybliżone dawkowanie jest następujące:

• wysiękowy FIP: 6 mg/kg co 24 godziny,
• bezwysiękowy FIP: 8 mg/kg co 24 godziny,
• objawy oczne: 10 mg/kg co 24 godziny,
• objawy neurologiczne: 12 mg/kg co 24 godziny, 
• nawrót neurologiczny: 15 mg/kg co 24 godziny.

W przypadku tabletek o podanej zawartości rzeczywistej zawierających GS-441524 przybliżone dawkowanie jest następujące:

• wysiękowy FIP: 12 mg/kg co 24 godziny,
• bezwysiękowy FIP: 16 mg/kg co 24 godziny,
• objawy oczne: 20 mg/kg co 24 godziny,
• objawy neurologiczne: 24 mg/kg co 24 godziny,
• nawrót neurologiczny: 30 mg/kg co 24 godziny.

Przy stosowaniu tabletek GS-441524 należy zawsze upewnić się, czy wskazana przez producenta zawartość substancji czynnej w jednej tabletce jest rzeczywista, czy jest to tzw. równowartość.

Jeśli stosowane są dawki równoważne wyższe lub równe 10 mg/kg zaleca się podzielić je na dwa podania, tj. co 12 godzin.

W Wielkiej Brytanii dawkowanie remdesiviru (iniekcja) oraz GS-441524 (tabletki) przedstawia się następująco:

• Koty z wysiękiem, bez objawów okulistycznych i neurologicznych:
  • Remdesivir: 10 mg/kg 1 x dziennie
  • GS-441524: 10-12 mg/kg 1 x dziennie;
• Koty bez wysięku oraz objawów okulistycznych i neurologicznych:
  • Remdesivir: 12 mg/kg 1 x dziennie
  • GS-441524: 10-12 mg/kg 1 x dziennie;
• Koty z wysiękiem lub bez z obecnymi objawami ocznymi:
  • Remdesivir: 15 mg/kg 1 x dziennie
  • GS-441524: 15 mg/kg 1 x dziennie
• Koty z wysiękiem lub bez z obecnymi objawami neurologicznymi:
  • Remdesivir: 20 mg/kg 1 x dziennie
  • GS-441524: 10 mg/kg 2 x dziennie, tj. 20 mg/kg podawane w dawce podzielonej.

Lekarze australijscy z kolei stosują następujące protokoły leczenia:

• Faza I – Indukcja
  • Dożylne lub podskórne iniekcje Remdesiviru przez 2 tygodnie:
    • Wysiękowy FIP: 10-12 mg/kg raz dziennie;
    • Koty z zaburzeniami ocznymi: 15 mg/kg raz dziennie;
    • Koty z objawami neurologicznymi: 20 mg/kg raz dziennie przez 2-4 tygodnie.
• Faza II – konsolidacja. Po około 2-4 tygodniach podawania Remdesiviru (w tym czasie ustępują objawy okulistyczne i neurologiczne, znika płyn wysiękowy) lekarze w Australii zalecają przejście na tabletki GS-441524. Zalecana dawka doustna GS-441524 jest zwykle taka sama, jak dawka iniekcyjnego Remdesiviru. Pomimo, iż GS-441524 ma dwa razy więcej substancji aktywnej (w mg/kg) niż Remdesivir, jednak biodostępność tabletek wynosi tylko 50%.
  • Doustny GS-441524 w formie tabletek przez 10 tygodni:
    • Wysiękowy FIP: 10-12 mg/kg raz dziennie;
    • Koty z zaburzeniami ocznymi: 15 mg/kg raz dziennie;
    • Koty z objawami neurologicznymi: 10 mg/kg 2 razy dziennie (20 mg/kg/dzień).
• W przypadkach, gdy właścicieli nie stać na pełne leczenie z użyciem Remdesiviru/GS-441524, po początkowej kuracji z ich wykorzystaniem, wprowadzano meflochinę (5 mg/kg raz dziennie w kapsułkach lub 62,5 mg dwa razy w tygodniu). 

Wymienione dawki doustnego GS-441524 są wyższe niż podane w niektórych publikacjach, których często stosowano preparaty „czarnorynkowe” tak zwanego GS-441524. W tych produktach ilość substancji czynnej podawanej kotom nie była potwierdzona. Ponadto badacze z Australii zdecydowali się stosować wyższe dawki, niż pierwotnie były zalecane. Pomimo, iż u wielu pacjentów skuteczne były niższe dawki, zadecydowano o bardziej agresywnym leczeniu od samego początku, ponieważ nawrót choroby pod koniec leczenia i rozwój oporności wirusa podczas leczenia mogły być – według australijskich lekarzy – związane z niewystarczającą dawką początkową.

Profesor Pedersen zauważa, że coraz częściej zalecane dawki leków i sposoby leczenia są modyfikowane. Wielu lekarzy oraz właścicieli chorych kotów, z obawy przed pojawieniem się nawrotów oraz w celu poprawy wskaźnika wyleczeń decydują się na stosowanie bardzo wysokich dawek leku od samego początku, inni zwiększają dawkę w ciągu ostatnich dwóch tygodni terapii, a jeszcze inni wręcz odwlekają zwiększenie dawki GS-441524. Nie ma jednak dowodów potwierdzających zasadność takiego postępowania. Zdarza się także, że do terapii dołączany jest interferon lub inne niespecyficzne stymulatory odporności, a także suplementy (np. witamina B12). Według profesora immunostymulatory nie wykazały korzystnego działania przy leczeniu FIP, a suplementy rzadko są potrzebne.

Protokoły leczenia

Protokoły leczenia FIP z użyciem Remdesiviru (w formie iniekcji dożylnej i podskórnej) oraz GS-441524 (w postaci doustnej) stale ewoluują, a lekarze stosujący te leki dokonują coraz to nowych modyfikacji leczenia. Zgadzają się oni jednak, iż nie ma jednego, uniwersalnego schematu postępowania dla wszystkich chorych kotów i do każdego przypadku należy podejść indywidualnie. Przy planowaniu leczenia – poza oczywiście postacią choroby oraz stanem klinicznym – bierze się pod uwagę między innymi takie czynniki, jak: wielkość pacjenta, jego samopoczucie, tolerancję kota na iniekcje/tabletki, odwodnienie, brak apetytu, zaangażowanie emocjonalne i możliwości finansowe właściciela i inne. Dlatego też decyzja, kiedy można przejść z podawania iniekcyjnego do doustnego uzależniona jest od wymienionych czynników – najczęściej przejście takie odbywa się po 7-14 dniach podawania Remdesiviru w formie dożylnych lub podskórnych zastrzyków. W ustalonym dniu rozpoczyna się podawanie tabletek GS-441524. Pamiętać należy, że Remdesiviru nie podaje się doustnie. 

Przykładowe protokoły leczenia iniekcyjnego + doustnego

Ciężka postać choroby

W przypadku ciężkiej postaci choroby (odwodnienie, anoreksja, zły stan ogólny) jednym ze sposobów leczenia jest hospitalizacja pacjenta w ciągu 3-4 dni leczenia.

• Leczenie Remdesivirem rozpoczyna się podczas podawania płynów dożylnie. Zaletą płynoterapii jest to, że jeśli występuje odwodnienie, jest ono korygowane, a poprzez umieszczenie cewnika dożylnego możliwe jest w razie konieczności podawanie innych leków (np. przeciwdrgawkowych, kortykosteroidów). Dodatkowo podawanie remdesiviru przez venflon nie powoduje żadnego bólu ani dyskomfortu.
  • Przez 3-4 dni wstępnego leczenia podaje się Remdesivir dożylnie w celu zapewnienia dawki wysycającej. Zalecaną dawkę leku rozcieńcza się do całkowitej objętości 10 ml z solą fizjologiczną i podaje się dożylnie powoli przez 20-30 minut lub dłużej (u ludzi podawanie trwa 2 godziny).
  • Przez kilka godzin po dożylnym wlewie Remdesiviru u kotów może wystąpić apatia i przygnębienie. U ludzi możliwe są: spadek ciśnienia, nudności, wymioty, pocenie się lub dreszcze, jednak nie obserwowano tego u kocich pacjentów. 
• Po 3-4 dniach Remdesivir zaczyna się podawać podskórnie raz na dobę tej samej dawce do 7-14 dnia.
• Zmiana na doustny GS-441524 podawany raz lub dwa razy dziennie następuje od 8-15 dnia. Takie dawkowanie kontynuuje się do co najmniej 84 dnia leczenia. 
• Mniej ciężka postać choroby (prawidłowy stopień nawodnienia, zachowany apetyt)

W ciężkich przypadkach FIP zaleca się wstępną terapię dożylną, jednak u kotów diagnozowanych we wczesnych stadiach choroby oraz u takich, które jedzą i nie są odwodnione, terapia dożylna nie jest wymagana. Te same dawki Remdesiviru można podawać podskórnie, przez co koty nie muszą być hospitalizowane (pozwala to zaoszczędzić nie tylko sporo pieniędzy, ale też zasadniczo ogranicza stres pacjenta). Niektórzy stosują tzw. leczenie hybrydowe – pacjenci codziennie otrzymują płyny podskórnie w postaci bolusa z Remdesivirem.

• Terapię rozpoczyna się podskórnymi iniekcjami Remdesiviru raz dziennie przez 7-14 dni.
• Następnie w dniu 8-15 przechodzi się na podawanie doustnego GS-441524 raz dziennie (lub 2 razy dziennie, jeśli wymagana jest bardzo wysoka dawka neurologiczna). Takie leczenie kontynuuje się do co najmniej 84 dnia. 
• Leczenie wyłącznie doustnymi formami preparatu

Jeśli iniekcje nie są przez kota tolerowane lub też leczenie iniekcyjne jest zbyt drogie dla właściciela, istnieje możliwość terapii tylko doustnym GS-441524. Jeden raz dziennie (lub przypadku bardzo wysokiej dawki neurologicznej dwa razy dziennie) podaje się doustnie GS-441524 przynajmniej do 84 dnia.

Leczenie w przypadku nawrotu choroby

Jeśli po zakończeniu leczenia dojdzie do nawrotu objawów klinicznych FIP (gorączka, pojawienie się wysięku, rozwój objawów okulistycznych lub neurologicznych, hiperglobulinemia), terapię za pomocą Remdesiviru i/lub GS-441524 można wznowić, jednak podaje się je w wyższej dawce. Z reguły jest to dawka dzienna wyższa o 3-5 mg/kg od początkowej, która podawana jest przez kolejne 12 tygodni. Koty mogą zareagować na krótką kurację wyższymi dawkami, jednak celu uniknięcia powtórnych nawrotów zaleca się przeprowadzenie pełnego 12-tygodniowego leczenia.

• Jeśli już wcześniej stosowana była najwyższa dawka neurologiczna 20 mg/kg lub też zwiększenie dawki Remdesiviru lub GS-441524 nie jest możliwe z innych przyczyn, istnieje opcja zastosowania meflochiny jako leczenia wspomagającego przy utrzymaniu terapii wiodącej Remdesivirem/GS-441524 w stosowanej wcześniej dawce.
• Zawsze w przypadku nawrotu należy upewnić się, że kot na pewno ma FIP. Chociaż mało prawdopodobne jest, by przy wprowadzaniu tak drogiego leczenia, nie było ono poprzedzone wcześniejszą gruntowną diagnostyką, to zawsze warto jeszcze raz dokładnie przejrzeć dokumentację, rozważyć ponowne pobranie próbek lub poszukać dodatkowego stanu chorobowego, mogącego wikłać przebieg zakaźnego zapalenia otrzewnej i osłabiać reakcję na leczenie.

Ile trwa leczenie FIP u kota?

Optymalny czas trwania leczenia oparty na badaniu terenowym profesora Pedersena to co najmniej 84 dni (12 tygodni). Niektóre – zwłaszcza młodsze – koty z wysiękową formą FIP udało się wyleczyć w ciągu 6-8 tygodni, jednak u innych czas terapii był dłuższy niż 84 dni. Koty, które wymagały leczenia dłuższego niż 100 dni to najczęściej były koty, które:

• wymagały również dawki GS większej niż 12 mg/kg dziennie,
• cierpiały na nawroty choroby w ciągu 12 tygodni po leczeniu,
• manifestowały postać neurologiczną FIP,
• uodporniły się na GS-441524.

Nadal nie ma badania ani testu, który pozwoliłby przewidzieć, kiedy kot został wyleczony. Decyzja o zaprzestaniu leczenia podejmowana jest na podstawie całkowitego powrotu do zdrowia oraz stwierdzeniu prawidłowych wartości badań krwi. Takie badania przeprowadza się najczęściej pod koniec 12. tygodnia leczenia.

Monitorowanie leczenia

Celem 12-tygodniowego leczenia FIP przy użyciu Remdesiviru/GS-441524 jest „uzyskanie” kota zdrowego, wesołego, aktywnego z prawidłowymi wynikami badań krwi oraz optymalną masą ciała. Tak byłoby idealnie, jednak nierzadko zdarza się, że odpowiedź na terapię jest powolna lub też pojawiają się różnego rodzaju powikłania, takie jak np. zaburzenia neurologiczne lub okulistyczne, które wymagają zwiększenia dawki leku. Dlatego niezmiernie duży nacisk kładzie się na monitorowanie stanu pacjenta oraz odpowiedzi na terapię zarówno przez właściciela w domu, jak i przez zespół weterynaryjny odpowiedzialny za leczenie. Pożądany rezultat leczenia przejawia się w dwóch głównych aspektach: zewnętrznych oznak zdrowia kota (takich jak między innymi powrót do normalnej aktywności, apetyt, odpowiedni przyrost masy ciała, poprawa jakości sierści) oraz wewnętrznych objawów zdrowotnych, które ustalane są na podstawie cyklicznych badań kontrolnych (morfologia i biochemia, usg jamy brzusznej, zdjęcie rtg klatki piersiowej, badanie okulistyczne i/lub neurologiczne).

• Właściciele codziennie lub co tydzień monitorują temperaturę, masę ciała, aktywność, apetyt i objawy kliniczne choroby (ich wycofywanie się, pojawianie się nowych). Dobrze jest zapisywać te dane i przedstawiać lekarzowi przy każdej wizycie kontrolnej.
  • Masa ciała w badaniach była najprostszym wskaźnikiem skuteczności leczenia: podczas leczenia i po nim nastąpił przyrost masy ciała u badanych kotów o 20-120%.
• W ciągu pierwszych 2-5 dni zwykle widoczna jest poprawa w zachowaniu i apetycie. Gorączka ustępuje, zmniejsza się też ilość płynu w jamie brzusznej lub opłucnej (jeśli występuje wysięk).
  • Na początku leczenia ilość płynu opłucnowego może się zwiększyć, dlatego dobrze jest, jeśli właściciel mierzył ilość oddechów w ciągu jednej minuty w spoczynku i zapisywał te informacje. Wysięk powinien zacząć ustępować po około 2 tygodniach, a jeśli tak się nie dzieje, lekarz weterynarii rozważy zwiększenie dawki leku.
• Na początku leczenia, a następnie co 4 tygodnie wykonywane są badania krwi, ze szczególnym uwzględnieniem oznaczenia białka całkowitego, albumin, globulin, stosunku A:G. Przy postaci wysiękowej FIP bilirubina jest często podwyższona – ten wskaźnik bywa przydatny w ocenie i monitorowaniu ciężkości i czasu trwania stanu zapalnego. Na początku leczenia może nastąpić przejściowy wzrost globulin – jest to efekt masywnego wchłaniania wysięków wysokobiałkowych i przenikania do osocza znacznej ilości immunoglobulin. Zjawisko to obserwowane jest do ok. 8. tygodnia leczenia, a jego ustępowanie – do 12. tygodnia. W badaniu morfologicznym najważniejsze wartości, brane pod uwagę to hematokryt oraz całkowita liczba krwinek białych, granulocytów obojętnochłonnych oraz limfocytów. Zaleca się porównywać te wartości do danych przedstawionych przez właściciela (masa ciała i temperatura). W badaniach klinicznych zaobserwowano następujące zależności:
  • Na początku leczenia często w badaniu morfologicznym obserwowane były: leukopenia, limfopenia oraz niedokrwistość:
    • Podwyższona liczba białych krwinek spadała do normalnego poziomu w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia.
    • Limfopenia ustępowała w ciągu tygodnia.
    • Hematokryt wracał do normalnego poziomu po 6-8 tygodniach leczenia.
    • U części kotów limfopenia i niedokrwistość ustępowały dłużej, nawet do 10 tygodni.
    • Łagodna eozynofilia obwodowa, będąca częstym objawem może być korzystnym znakiem ustępowania choroby.
  • Badanie biochemiczne. Koty z FIP najczęściej mają podwyższony poziom białka całkowitego w surowicy, wysoki poziom globulin, niski poziom albumin i niski stosunek albumin do globulin (A:G).
    • Podczas leczenia nieprawidłowy poziom białka całkowitego w surowicy stopniowo się poprawiał, osiągając normalny poziom po 8-10 tygodniach leczenia.
    • Stężenie globulin wzrastało w ciągu pierwszych trzech tygodni leczenia (prawdopodobnie z powodu wchłaniania dużej objętości wysięku), a następnie normalizowało się.
    • Poziom albumin powoli wzrastał i osiągnął normalny poziom po 8 tygodniach leczenia.
    • Stosunek A:G również się poprawiał i osiągnął poziom powyżej 0,70 około ósmego tygodnia leczenia.
    • Aktywność enzymu ALT może wzrosnąć. Nie wiadomo jeszcze, czy jest to wpływ leku, czy choroby, jednak nie jest to powód do przerwania terapii. Nie wiadomo też, czy podawanie leków hepatoprotekcyjnych będzie pomocne w takich sytuacjach.
  • Badanie ultrasonograficzne służy do monitorowania ustępowania wysięku i/lub wielkości węzłów chłonnych. Rozmiar węzłów chłonnych zmniejsza się zwykle w ciągu kilku tygodni.
  • Badanie metodą qRT-PCR płynu wysiękowego pod kątem poziomów wirusowego RNA: u 7 na 8 kotów poziomy wirusowego RNA spadły w ciągu 2-5 dni leczenia.
• Dostosowanie dawki leku najlepiej jest przeprowadzać w stosunku do masy ciała na podstawie cotygodniowego ważenia pacjenta. Przyrost masy ciała, będący bardzo dobrym znakiem, może być u wielu kotów znaczący (niektóre mogą ponad dwukrotnie zwiększyć masę ciała). Jeśli na początku leczenia dochodzi do spadku wagi, można nie redukować dawki. Brak przyrostów masy ciała jest uważany za niepokojący. Jednak w takiej sytuacji profesor Pedersen nie zaleca zmieniać dawki, chyba że u pacjenta wystąpiły dodatkowe poważne okoliczności, takie jak np. pogorszenie lub brak poprawy wyników badania krwi, zbyt wolna poprawa stanu pacjenta, słaba aktywność, ponowne pojawienie się objawów klinicznych choroby lub zmiana jej postaci (np. oczna lub neurologiczna). W takich uzasadnionych przypadkach, gdy nieprawidłowości biochemiczne (hiperglobulinemia, nieprawidłowy stosunek albumin do globulin) utrzymują się po 6-8 tygodniach, należy zwiększyć dawkę o 2-5 mg/kg dziennie i kontynuować leczenie, dopóki parametry nie ulegną normalizacji, przez co najmniej 4 tygodnie (ten proces może wydłużyć całkowity czas leczenia).
• Zwiększenie dawki powinno skutkować pozytywną odpowiedzią; jeśli jednak tak się nie dzieje, należy rozważyć następujące możliwości:
  • dawka leku nadal nie jest wystarczająco wysoka, 
  • obecna jest lekooporność, 
  • do leczenia użyto nieprawidłowej marki GS,
  • obecne są inne choroby, wpływające na leczenie,
  • kot nie ma FIP.

Leczenie objawowe

Często koty w momencie diagnozy FIP lub też na początku terapii GS-441524 znajdują się w stanie krytycznym i konieczna jest stabilizacja ich stanu. Początkowo konieczne może być leczenie podtrzymujące, a leki stosowane w tym wczesnym stadium to najczęściej antybiotyki, leki przeciwbólowe (opioidy, gabapentyna), leki przeciwzapalne (kortykosteroidy, niesterydowe leki przeciwzapalne), immunostymulatory (interferony) oraz płyny podawane dożylnie. Zaleca się stosowanie tych leków tylko u ciężko chorych kotów i tylko wtedy, gdy istnieją uzasadnione powody ich stosowania. Leki przeciwwirusowe, takie jak GS-441524, molnupirawir czy GC376 same w sobie prowadzą do radykalnej poprawy aktywności, apetytu, ustąpienia gorączki itp. w ciągu 24-48 godzin. Według profesora Pedersena ta poprawa jest nawet znacznie wyraźniejsza, niż w przypadku stosowania jakiegokolwiek innego leku. Dlatego radzi on odstawić wszystkie inne leki objawowe, gdy tylko nastąpi znacząca i stabilna poprawa objawów FIP.

W przypadku wodobrzusza nie należy upuszczać płynu, ponieważ bardzo szybko dochodzi do jego ponownego nagromadzenia się i osłabienia pacjenta (należy pamiętać, że wysięk w przebiegu FIP jest bogaty w białko). Wyjątkiem jest sytuacja, gdy płynu jest tak dużo, że naciska on na przeponę i utrudnia oddychanie.

Inne podejście stosowane jest w przypadku gromadzenia się płynu w jamie klatki piersiowej. Takie sytuacje zawsze związane są z dusznością i jest wręcz koniecznością upuszczenie takiego płynu w celu poprawy oddychania. Koty, u których występuje wysięk opłucnowy powinny być ściśle monitorowane – w wyniku przeciwwirusowego działania Remdesiviru oraz wlewów dożylnych może dojść do przemijającego zwiększenia ilości wysięku. Wówczas konieczne jest wykonanie drenażu jamy opłucnowej 1-2 razy dziennie. Takie „wtórne” wysięki opłucnowe obserwowane są w około 1 na 10 przypadków wysiękowego FIP leczonego remdesivirem – jeśli nie zostaną wykryte na czas, mogą być śmiertelne.

Przy objawach neurologicznych konieczne jest uważne monitorowanie pacjenta. Napady padaczkowe wymagają zastosowania leków przeciwdrgawkowych (np. midazolam 0,3 mg/kg dożylnie, alfaksan lub propofol, a następnie lewetyracetam 10-20 mg/kg doustnie co 8 godzin). W celu złagodzenia zapalenia ośrodkowego układu nerwowego niektórzy stosują deksametazon lub prednizolon.

Płynoterapia i przywracanie równowagi elektrolitowej. Odpowiednio dobrane płyny podaje się dożylnie w celu przywrócenia odpowiedniego nawodnienia.

Jeśli u pacjenta podejrzewa się wtórną infekcję bakteryjną, stosowana jest antybiotykoterapia.

Leki przeciwzapalne (zwykle ogólnoustrojowe kortykosteroidy). Kortykosteroidy – jeśli są konieczne – zaleca się podawać tylko w ciągu pierwszych dni leczenia i tak szybko, jak to możliwe, należy je odstawić. Długotrwałe stosowanie glikokortykoidów może zakłócać rozwój ochronnej odpowiedzi immunologicznej, a dodatkowo może tłumić objawy poprawy wywołanej przez GS-441524.

W razie potrzeby podaje się leki przeciwwymiotne, pobudzające apetyt, leki przeciwbólowe, a czasem przeprowadza się transfuzje krwi.

W przypadku kotów z problemami okulistycznymi może być konieczne stosowanie miejscowych leków w celu stłumienia stanu zapalnego i obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego (jaskra). W przypadkach ciężkiego zapalenia błony naczyniowej oka stosowane są miejscowo kortykosteroidy przez 2-3 dni (nie dłużej) oraz maść do oczu z atropiną.

Stosowanie suplementów poprawiających funkcje wątroby, nerek, układu odpornościowego, a także witamin (w tym witaminy B12) nie jest przeciwwskazane, jednak – wg profesora Pedersena – substancje te nie mają udowodnionej skuteczności.

Leczenie powikłań

• Stosowanie Remdesiviru lub GS-441524 w formie iniekcyjnej może być dla kota bolesne i wiązać się z wystąpieniem zmian lub owrzodzeń w miejscu wstrzyknięcia.
  • Ból w miejscach iniekcji jest różny u różnych kotów i w dużej mierze zależy od umiejętności osoby wykonującej zastrzyki (zwykle właściciela). W celu złagodzenia dyskomfortu podczas podawania leku wiele osób stosuje gabapentynę doustnie (50 do 100 mg na kota) i/lub przezśluzówkowo lub buprenorfinę na 30-60 minut przed iniekcją. Krem Emla nakładany na wygolone wcześniej miejsce iniekcji również łagodzi ból związany z zastrzykiem.
  • Owrzodzenia w miejscach wstrzyknięcia zwykle są delikatnie golone, a następnie czyszczone kilka razy dziennie sterylnymi wacikami nasączonymi łagodnym środkiem odkażającym. Najczęściej nie wymagają skomplikowanego leczenia i goją się w ciągu około 14 dni.
• U niektórych kotów, zwłaszcza z objawami neurologicznymi lub okulistycznymi może rozwinąć się częściowa lekooporność, co wymaga zwiększenia dawki leku.

Zakończenie leczenia

Przy pozytywnej reakcji na leczenie, terapię prowadzi się przez pełne 12 tygodni. Wcześniej należy potwierdzić ustąpienie wcześniejszych zaburzeń wykonując rutynowe badania (badanie kliniczne, usg jamy brzusznej, badanie morfologiczne i biochemiczne krwi). Terapia uważana jest za zakończoną tylko wtedy, gdy kot jest klinicznie zdrowy, a jego wyniki badań są prawidłowe przez co najmniej 2 tygodnie (najlepiej 4 tygodnie).

Przy braku odpowiedzi lub tylko częściowej odpowiedzi na leczenie należy upewnić się, kot na pewno choruje z powodu FIP. Dobrze jest jeszcze raz przejrzeć historię choroby, poszukać innych chorób czy nawet powtórnie pobrać próbki do badan laboratoryjnych. 

U kotów skutecznie leczonych przeprowadzane są badania krwi podczas 12-tygodniowej obserwacji po zakończeniu leczenia, zwykle co 4 tygodnie (czasami częściej). Właściciel w tym czasie powinien uważnie obserwować kota pod kątem jakiegokolwiek nawrotu objawów klinicznych. 

Nawroty choroby lub nowe infekcje są rzadkie – zwykle wcześniej zauważane są: utrata masy ciała, apatia, brak apetytu, osłabienie jakości sierści, gorączka. W takich sytuacjach zaleca się wykonanie kontrolnego badania krwi. Pamiętać jednak należy, że może dojść do nawrotu objawów klinicznych, jednak bez znaczących zmian badaniu morfologicznym i/lub biochemicznym krwi.

Efekty leczenia przy użyciu GS-441524 i/lub Remdesiviru

W przypadku młodych kotów z wysiękową formą FIP reakcja na leczenie widoczna jest najszybciej, koty w bezwysiękową postacią reagują wolniej, natomiast pacjenci z neurologicznym FIP – najwolniej.

• Dobra odpowiedź na leczenie:
  • Odpowiedź na terapię zwykle widoczna jest już w ciągu 24-72 godzin.
  • W ciągu 12-36 godzin ustępuje gorączka, jednocześnie wyraźnie poprawia się apetyt, poziom aktywności i przyrost masy ciała.
  • W ciągu 2-4 tygodni większość kotów wraca do normy.
  • Wysięki w jamie brzusznej znikają w ciągu 1-2 tygodni.
  • Duszność i wysięk w klatce piersiowej szybko reagują na leczenie i ustępują po ok. 7 dniach.
  • Żółtaczka powoli ustępuje w ciągu 2-4 tygodni, wraz ze zmniejszającą się hiperbilirubinemią.
  • Po ok. 8-10 tygodniach do normy wracają wskaźniki morfologiczne i biochemiczne, takie jak hematokryt, poziom białka całkowitego, albumin, globulin, całkowita liczba leukocytów, bezwzględna liczba limfocytów. Zbiega się to (lub też skutkuje) z dużym wzrostem poziomu aktywności kota.
  • Prawdopodobne (i jeszcze niepoparte dowodami) jest wykształcenie własnej odporności na infekcję po 8-10 tygodniach leczenia.
  • Wskaźnik powodzenia leczenia za pomocą GS-441524 szacowany jest na więcej niż 80%, przy czym młode koty mają wskaźnik wyleczeń wyższy niż pacjenci starsi (powyżej 7 lat).
  • Koty z formą wysiękową i bezwysiękową FIP, a także z niepowikłanymi objawami neurologicznymi lub ocznymi, są łatwiejsze do leczenia niż pacjenci z postacią neurologiczną choroby (bariera krew-mózg jest trudniej dostępna niż bariera krew-oko).

Objawy choroby oczu zaczęły ustępować w ciągu 24-48 godzin i nie były już widoczne na zewnątrz ani w badaniu oftalmoskopowym przez 7-14 dni. Powiększone węzły chłonne krezki i jelita krętego/kątniczego/okrężnicy powoli zmniejszały się w trakcie leczenia. W ocenie właścicieli po 2 tygodniach leczenia wszystkie 26 kotów wyglądało na zewnątrz normalne lub prawie normalne. W leczeniu po 2 tygodniach nacisk kładziono na monitorowanie kilku parametrów badań krwi. Kluczowe wartości obejmowały objętość komórek upakowanych (PCV), całkowitą liczbę białych krwinek, bezwzględną liczbę limfocytów, całkowite białko w surowicy, globulinę w surowicy, albuminę w surowicy i stosunek albumina:globulina (A:G).

Konieczność przedłużenia terapii

Pomimo tego, iż wiele kotów czuje się świetnie już w 8. tygodniu terapii, czas leczenia zwykle wynosi 12 tygodni. U niektórych kotów konieczne może być dostosowywanie dawki i wydłużenie okresu leczenia. Niestety, często bardzo trudne jest ustalenie, kiedy należy przerwać leczenie i czy konieczne jest przedłużenie terapii.

• Po pierwsze – nie ma prostego testu, który jednoznacznie pozwala określić, że doszło do wyleczenia i czy jest ono w ogóle możliwe.
• Po drugie – wielu właścicieli, a także lekarzy weterynarii – w obawie przed nawrotem choroby – skłania się do przedłużenia leczenia.
• Po trzecie – w procesie monitorowania pacjenta podczas trwania terapii nierzadko pojawiają się wątpliwości, związane najczęściej z „niezadowalającą” odpowiedzią na leczenie. Pojedyncze nieznaczne nieprawidłowości, stwierdzane w badaniu krwi czy diagnostyce ultrasonograficznej powodują często zbytnią dużą ostrożność lekarzy i właścicieli, przez co decydują się oni na wydłużenie czasu leczenia. Profesor Pedersen w takich sytuacjach apeluje o zdrowy rozsądek i skłania raczej do bardziej holistycznego podejścia do leczonego pacjenta. Według niego w takich przypadkach ostateczna decyzja o przedłużeniu leczenia powinna się opierać na zewnętrznych objawach stanu zdrowia kota, na nie na pojedynczym wyniku badania.

Nawroty

Do nawrotu choroby może dojść w ciągu 12-tygodniowej obserwacji po zakończeniu leczenia. Najczęściej przejawia się to zajęciem przez chorobę ośrodkowego układu nerwowego (mózg, kręgosłup, oczy) w trakcie leczenia formy wysiękowej lub bezwysiękowej, którym nie towarzyszyły wyjściowo objawy neurologiczne ani okulistyczne. Podczas leczenia FIP dawka GS-441524 dostosowana jest do postaci choroby; w przypadku formy bezwysiękowej i wysiękowej jest ona niewystarczająca do pokonania bariery krew-mózg lub bariery krew-oko.

Leczenie nawrotów, dotyczących oczu, mózgu i kręgosłupa:

• GS-441524 podawany przez co najmniej 8 tygodni w początkowej dawce dobowej o co najmniej 5mg/kg większą niż dawka zastosowana podczas terapii pierwotnej.
• Jeśli wymagana dawka iniekcyjna przekracza 10 mg/kg dziennie, nie zaleca się stosowania preparatów doustnych GS.
• Jeśli kot nie reaguje na leczenie przy dawkach do 15 mg/kg dziennie, przypuszczalnie rozwinie się u niego częściowa lub całkowita oporność na GS-441524.

Oporność na GS-441524

Stosowanie leków przeciwwirusowych może doprowadzić do rozwoju lekooporności. Oporność wirusa na leki spowodowana jest najczęściej długotrwałym narażeniem na dany lek (oporność nabyta), chociaż może również być obecna w wirusie (oporność naturalna). Rozwija się ona w wyniku mutacji w tych regionach genomu wirusowego, które są celem dla leków przeciwwirusowych.

Oporność na leczenie przy użyciu GS-441524 została potwierdzona u wielu kotów leczonych z powodu FIP, zwłaszcza u pacjentów z objawami neurologicznymi oraz tych, u których rozwinęła się infekcja ośrodkowego układu nerwowego w czasie trwania leczenia lub w trakcie nawrotu. Niezwykle rzadko oporność obserwowana jest już w momencie diagnozy. Jeśli się rozwija, to raczej podczas leczenia choroby. Często na początku jest ona częściowa, a jej wstąpienie wymusza stosowanie wyższych dawek leku. U niektórych kotów może to być wystarczające do opanowania objawów choroby w trakcie leczenia, jednak nawrót FIP występuje natychmiast po przerwaniu kuracji. Przy oporności całkowitej dojdzie do różnego stopnia nasilenia się objawów klinicznych w trakcie terapii.

W sytuacji wystąpienia oporności na dany leki można zastosować jeden z poniższych sposobów:

1. Stopniowo zwiększać dawkę leku przeciwwirusowego po to, by jego poziom w płynach ustrojowych przekroczył poziom oporności. W przypadku oporności na GS-441524 u wielu leczonych kotów takie działanie było skuteczne. Jednak zdarza się, że oporność jest całkowita lub tak wysoka, że opcja ta nie przynosi oczekiwanego efektu.
2. Zastosować inny lek przeciwwirusowy o innym mechanizmie oporności (samodzielnie lub kombinacji z dotychczasowym lekiem). Zmutowane wirusy, które są oporne na jeden lek, są natychmiast hamowane przez inne leki, a to hamowanie jest szczególnie silne, gdy leki te atakują różne białka biorące udział w replikacji wirusa. Przykładowo: GC376 hamuje proteazę, a GS-441524 – polimerazę RNA zależną od RNA. Jeśli zwiększenie dawki GS-441524 nie jest już skuteczne, ta opcja może być wartą rozważenia alternatywą. Obecnie bierze się pod uwagę dwa leki: GC376 i molnupirawir (ich stosowanie nadal niestety nie jest zatwierdzone w leczeniu FIP). 

Schematy leczenia kombinacjami leków przeciwwirusowych w przypadku wystąpienia oporności na GS-441524.

Leczenie GS-441524 + GC376

• Wirusowy inhibitor proteazy GC376 działa inaczej niż GS-441524. Jest on mniej popularny w leczeniu FIP i w monoterapii nie jest zalecany w przypadku leczenia postaci ocznej i neurologicznej. GC376 nie jest tak dobrze wchłaniany przez barierę krew-mózg, jak GS-441524. Oba te leki hamują replikację wirusa na dwa różne sposoby – albo przez hamowanie transkrypcji RNA wirusa albo przez blokowanie cięcia wirusowych poliprotein.
• GC376 może mieć znaczenie w hamowaniu lekooporności, gdy jest stosowany w w terapii skojarzonej, jednak ta możliwość wymaga dalszych badań.
• Oporność na GC376 była udokumentowana u kotów z naturalnie występującym FIP, natomiast we wstępnych badaniach terenowych – choć była rozpoznana, nie została jeszcze opisana.
• Terapia skojarzona GC376 i GS-441524 była skuteczna u kotów, leczonych bez efektu GS-441524 w dawkach do 40 mg/kg.
• Dawkowanie:
  • GS-441524 w ostatniej stosowanej dawce przed zakończeniem leczenia i nawrotem choroby. Najczęściej jest to ta sama dawka, która jest potrzebna do opanowania objawów danej postaci FIP.
  • Do GS-441524 dodaje się GC376 w dawce 20 mg/kg podskórnie co 24 godziny niezależnie od postaci choroby.
  • Zwykle takie dawkowanie jest wystarczające, jednak niektóre koty mogą wymagać wyższych dawek, zwłaszcza jeśli nie uzyskano remisji objawów klinicznych lub wyniki badań krwi są niezadowalające. Wówczas dawkę GC376 zwiększa się o 10-50 mg/kg podskórnie co 24 godziny.
• Czas trwania terapii skojarzonej GS/GC wynosi 8 tygodni. Pomimo faktu, iż niektóre koty zostały wyleczone już po 6 tygodniowej kuracji, w celu ograniczenia ryzyka nawrotu zaleca się pełne 8 tygodni leczenia.
• U większości pacjentów nie występują poważne skutki uboczne terapii. U około jednego na pięć kotów obecne są nudności i dyskomfort na początku leczenia (czasem dłużej). W takich sytuacjach można podawać leki przeciw nudnościom (maropitant, ondansetron, famotydyna).
• GC376 zaburza rozwój zębów stałych, gdy podawany jest młodszym kotom.
• Dostawcą GC376 jest firma Rainman (fiolki o pojemności 4 ml, stężenie 53 mg/ml).

Leczenie GS-441524 + Molnupirawir lub GC376 + Molnupirawir

• Obecnie nie ma jeszcze opublikowanych badań opisujących naturalną lub nabytą oporność na Molnupirawir. Uważa się jednak, że profil oporności będzie inny niż GS-441524.
• Molnupirawir był skuteczny w monoterapii kotów z FIP, jednak nie ma doniesień o skuteczności jego stosowania u kotów z opornością na GS-441524.
• Wydaje się, że molnupirawir jest tak samo skuteczny w przekraczaniu bariery krew-mózg jak GS-441524.
• Nie zostało jeszcze ustalone bezpieczne i skuteczne dawkowanie molnupirawiru u kotów z FIP. Szacunkową dawkę początkową uzyskano z badań dotyczących EIDD-1931 i EIDD-2801 in vitro oraz z badań laboratoryjnych i terenowych. Zalecane orientacyjne dawkowanie:
  • Wysiękowa postać FIP – 6 mg/kg co 12 godzin;
  • Bezwysiękowa postać FIP – 8 mg/kg co 12 godzin;
  • FIP oczny – 10 mg/kg co 12 godzin;
  • FIP neurologiczny – 12 mg/kg co 12 godzin;
  • Nawrót neurologiczny – 15 mg/kg co 12 godzin.
• Molnupirawir jest stosowany wyłącznie w formie doustnej, a ponieważ jego farmakokinetyka jest inna niż GS-441524, lek ten musi być podawany co 12 godzin (a nie co 24, jak w przypadku GS). Leczenie potrwa 10-12 tygodni, a monitorowanie odpowiedzi na terapię jest identyczne, jak w przypadku GS-441524.

Kombinacje molnupirawiru z GS-441524 lub GC376 mogą zapobiegać lekooporności, jednak jak dotąd nie ma badań dokumentujących bezpieczeństwo i skuteczność takich połączeń w przypadku początkowego leczenia FIP.

Stanowczo odradza się stosowania leków przeciwwirusowych w monoterapii w hodowlach i schroniskach z endemicznie występującym koronawirusem jelitowym kotów, ponieważ ich powszechne i niekontrolowane stosowanie doprowadzi do powstania szczepów FIP opornych na leki przeciwwirusowe.

Skutki uboczne terapii GS-441524

Leczenie GS-441524 jest określane jako bezpieczne i nie wiąże się zwykle z wystąpieniem ogólnoustrojowych działań niepożądanych (a jeśli już są, to minimalne).

• Ogniskowe reakcje w miejscu iniekcji. Zastrzyki mogą powodować przejściową reakcję w ciągu kilku-kilkunastu sekund po podaniu. Miejscowy ból po iniekcji może objawiać się nietypową postawą ciała, lizaniem miejsca wstrzyknięcia i/lub wokalizacją trwającą ok. 30-60 sekund. Takie reakcje mają tendencję do zmniejszania się z czasem, gdy koty przyzwyczajają się do rutyny, a właściciele stają się bardziej biegli w podawaniu zastrzyków.
• Owrzodzenia – takie reakcje występowały najczęściej w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia i prowadziły do powstania otartych ran. Po przystrzyżeniu w tym miejscu i delikatnym oczyszczaniu rany takie owrzodzenia zwykle goiły się ciągu 2 tygodni.
• U niektórych kotów obserwowano blizny w miejscach wstrzyknięć.
• GS-441524 u niektórych kotów może powodować łagodne uszkodzenie nerek, jednak nie powinno prowadzić do ich niewydolności. Nie wywołuje toksyczności wątrobowej.
• Remdesivir jest przeznaczony do podawania dożylnego u ludzi, u których podczas leczenia obserwowano łagodne objawy hepatotoksyczności i nefrotoksyczności. Nie wiadomo jeszcze, jaki wpływ na nerki i wątrobę będzie miał ten lek u kotów przy 12-tygodniowym podawaniu podskórnym.
• Ogólnoustrojowe reakcje polekowe (zapalenie naczyń) były obserwowane u kilku kotów.
• Leczenie za pomocą GS-441524 przez cały okres terapii (czyli – u niektórych kotów nawet do 30 tygodni) uznawane jest za niezwykle bezpieczne:
  • nie obserwowano nieprawidłowości w badaniu morfologicznym krwi,
  • parametry wątrobowe, nerkowe i trzustkowe pozostały prawidłowe podczas i po leczeniu,
  • u jednego kota doszło do wzrostu stężenia azotu mocznikowego we krwi (BUN) oraz SDMA.

Potencjalne działania niepożądane Remdesiviru:

• Przejściowy dyskomfort (kłucie) w miejscu wstrzyknięcia;
• Pojawienie się (lub zwiększenie ilości) wysięku opłucnowego w ciągu pierwszych 2 dni leczenia;
• Apatia, przygnębienie lub mdłości przez kilka godzin po podaniu dożylnym;
• Zgłaszano wzrost aktywności ALT (jednak nie wiadomo, czy przyczyną był lek, czy choroba);
• Łagodna eozynofilia obwodowa.

W większości przypadków Remdesivir był dobrze tolerowany przez koty.

Często zadawane pytania

Jaka jest różnica między tabletkami a zastrzykami?

Początkowo w leczeniu FIP za pomocą GS-441524 stosowano wyłącznie roztwór do wstrzykiwań. Zarówno GS-441524, jak i Remdesivir to substancje o słabej biodostępności. Biodostępność jest bardzo istotną właściwością farmakokinetyczną, oznaczającą ilość (niezmienionej) substancji, która dostaje się do krwi. Oznacza to, iż biodostępność leku, który jest podawany dożylnie wynosi 100%. Jeśli lek będzie podawany inną drogą (np. doustną, podskórną itp.), biodostępność leku zawsze będzie niższa, np. po doustnym podaniu GS-441524 jego biodostępność obniża się dramatycznie – wynosi wtedy około 10%. Dlatego podanie leku do wstrzykiwań drogą doustną mija się z celem: GS bardzo słabo penetruje do przewodu pokarmowego, a przy tym jego stężenie znacznie spada przed wniknięciem leku do krążenia.

Zaczęto się zastanawiać, w jaki sposób rozwiązać problem biodostępności w przypadku doustnego podawania GS-441524. Poprawę biodostępności można osiągnąć na kilka sposobów, np.:

• Modyfikacja cząsteczki substancji czynnej (proleku) tak, by zwiększyć jej biodostępność (po podaniu doustnym w procesach metabolicznych substancja taka powinna być przekształcona w samą substancję czynną). Takie rozwiązanie zastosowano np. w przypadku molnupirawiru.
• Stosowanie dodatków, np. celulozy mikrokrystalicznej. W taki sposób można teoretycznie zwiększyć biodostępność GS-441524 z 10% do 50%. Oznacza to jednak, że osiągnięcie efektu terapeutycznego, porównywalnego do formy iniekcyjnej wymaga podwojenia ilości substancji aktywnej w jednej tabletce. Stąd właśnie zawartość GS-441524 w tabletce podawana jest jako równoważnik (odpowiednik) GS-441524, a nie jako rzeczywista ilość substancji.
• Niektórzy producenci dodawali suplementy do kapsułek lub tabletek doustnych GS-441524 twierdząc, że zwiększają one wchłanianie lub mają dodatkowe korzyści terapeutyczne. Obecnie większość głównych sprzedawców iniekcyjnej formy GS-441524 oferuje również tabletki. Co ważne, wskaźnik wyleczeń w przypadku formy doustnej nie różni się znacznie od tego, w przypadku stosowania roztworu do wstrzykiwań. 

Niestety, fakt iż GS-441524 dostępny jest zarówno w formie tabletkowej, jak i jako roztwór do wstrzykiwań, wprowadził nieco zamieszania, zwłaszcza jeśli chodzi o dawkowanie. Żeby móc stosować tę samą dawkę leku w obu postaciach, producenci podają tzw. ekwiwalentną (równoważną) zawartość GS w tabletce, która uwzględnia już obniżoną biodostępność. Przykładowo: tabletka jest równoważna 16 mg GS-441524, jednak rzeczywiście zawiera ona podwojoną ilość substancji czynnej, czyli w tym przypadku 32 mg GS-441524. Jednak ze względu właśnie na obniżoną biodostępność form doustnych, bezpiecznie można użyć takiej dawki, która odpowiada dawce iniekcyjnej leku. Jednak uwaga: na rynku dostępne są preparaty, których producenci podają RZECZYWISTĄ zawartość GS-441524 (prawdopodobnie ze względów marketingowych), dlatego niezmiernie ważne jest, żeby dowiedzieć się dokładnie od producenta, jaką zawartość GS w tabletce faktycznie podaje – czy rzeczywistą, czy równoważną.

Ponieważ stworzenie tabletki, która działa podobnie, jak forma do wstrzykiwań jest niełatwe – cena za lek w formie doustnej jest znacznie wyższa niż za roztwór do wstrzykiwań. Producenci form doustnych GS-441524 trzymają w tajemnicy dokładny skład tabletek oraz proces technologiczny, dzięki któremu udało się zwiększyć biodostępność leku. Przykładowo – firma Mutian w swoich kapsułkach Mutian Xraphconn stosuje substancję, która – wg producentów – nie jest GS-441524. W opisie produktu jako substancja czynna wymieniony jest Inonotus Obliquus Fruiting Body (grzyb niszczący drewno). Wątpliwe, czy taka substancja jest w stanie wyleczyć FIP, a zamieszczanie takiej informacji może być sposobem obejścia praw patentowych przez producentów.

Jak podawać zastrzyki GS-441524/Remdesivir?

Zastrzyki GS-441524 podawane są co 24 godziny (o tej samej porze) przez co najmniej 12 tygodni. Lekarz weterynarii na pewno poinstruuje właściciela, w jaki sposób wykonywać iniekcje leku i na pewno będzie chciał wykonać kilka pierwszych zastrzyków w gabinecie.

• Iniekcje powinny być wykonywane podskórnie, co oznacza, że lek deponujemy tuż pod skórą (igła nie powinna wbić się w mięsień).
• GS może być odczuwalny jako kłucie lub szczypanie, jednak ten miejscowy dyskomfort mija tuż po zakończeniu zastrzyku.
• Żeby wstrzyknięcie było mnie bolesne, warto przed iniekcją nieznacznie ogrzać w dłoni strzykawkę z lekiem do temperatury pokojowej.
• Warto zadbać o to, by do każdorazowego wstrzyknięcia używać nowej igły (czyli innej niż ta, której użyto do pobrania leku z fiolki), a przed włożeniem igły górną część butelki należy przetrzeć wacikiem nasączonym alkoholem. Po pierwsze – zmniejsza to ryzyko skażenia bakteryjnego zawartości butelki, a po drugie przebicie plomby wielokrotnego użytku spowoduje stępienie igły.
• Zalecane jest stosowanie igieł o średnicy 21G (0,8 mm – zielona) lub 23G (0,6 mm – niebieska). Zielone igły są większe, jednak podawanie leku jest szybsze.
• Lekarz weterynarii może przygotować zastrzyki do podania np. na tydzień, które – gotowe do podania – będą przechowywane w lodówce.
• Miejsca wstrzyknięć powinny być zmieniane.
• W przypadku wyraźnego dyskomfortu kota podczas podawania leku pomocna może być doustna gabapentyna (50-100 mg/kota) i/lub buprenorfina przezśluzówkowo lub podskórnie co najmniej 30-60 minut przed wstrzyknięciem. To spowoduje łagodne znieczulenie na czas iniekcji. Niektórzy stosują miejscowy krem EMLA na ok. 40 minut przed wstrzyknięciem w celu znieczulenia miejsca podania. Wówczas zaleca się okolicę iniekcji przystrzyc, by można było wsmarować krem. Odczulanie powierzchni może jednak nie dać oczekiwanego efektu, ponieważ zwykle dyskomfort związany jest nie z samym ukłuciem, a wstrzyknięciem leku pod skórę.
• Za każdym razem powinna być podawana pełna dawka zastrzyku. Jeśli zdarzą się jakiekolwiek epizody utraty części lub całej dawki podczas iniekcji, powinno to być zgłoszone prowadzącemu lekarzowi weterynarii, ponieważ może to wpłynąć na dalsze decyzje w przypadku ewentualnego nawrotu.
• W celu „oswojenia” codziennych zastrzyków można oferować kotu ulubiony smakołyk w czasie iniekcji, głaskanie, szczotkowanie czy zabawę.
• Niektóre koty, które nie chcą współpracować przy podawaniu leku domu, mogą wymagać codziennych wizyt u lekarza weterynarii lub przejścia na postać tabletkową GS.

Co to oznacza, że kot ma „FIP neurologiczny” lub „FIP oczny”?

FIP neurologiczny oznacza, że choroba przekroczyła barierę krew-mózg i pojawiły się objawy związane z ośrodkowym układem nerwowym.

• Choroby neurologiczne częściej występują u kotów z bezwysiękową formą FIP, w porównaniu do „mokrego” FIP.
• Choroba oczu występuje jako jedyny lub główny objaw u około 1/3 kotów z suchym FIP, a w połączeniu ze zmianami poza gałką oczną – w 2/3 przypadków. Rzadko towarzyszy pierwotnie wysiękowemu FIP.
• Pierwotny FIP neurologiczny odpowiada za około 1/3 suchych przypadków FIP, a zmiany poza układem nerwowym i oczami nie występują lub są niedostrzegalne.
• Wtórne neurologiczne i oczne postaci FIP występują w trakcie początkowego leczenia typowych postaci wysiękowych / bezwysiękowych FIP lub w postaci nawrotu w ciągu 12 tygodni po leczeniu.

Objawy neurologicznego FIP

• Początkowo obserwowane są:
  • agresywne zachowanie,
  • kompulsywne lizanie przedmiotów lub innych kotów,
  • spontaniczne skurcze mięśni,
  • nieprawidłowe ruchy połykania,
  • drgawki,
  • niemożność wykonania skoku lub silne wahanie przed skokiem.
• Późniejsze objawy obejmują:
  • ataksję (szczególnie osłabienie kończyn tylnych),
  • przeczulicę słuchową i dotykową,
  • hiperrefleksję,
  • objawy móżdżkowo-przedsionkowe,
  • napady padaczkowe,
  • narastający brak koordynacji,
  • demencję.

Objawom neurologicznym często towarzyszy również zajęcie oczu.

Objawy oczne FIP

Początkowym objawem jest jednostronne lub obustronne zapalenie błony naczyniowej, manifestujące się:

• zmianą koloru tęczówki,
• zmętnieniem i obecnością „kłaczków” w przedniej komorze oka,
• obecnością precypitatów na tylnej stronie rogówki,
• anizokorią.

U części kotów chorobie towarzyszy zapalenie siatkówki, objawiające się:

• ogniskową hiporefleksyjnością makaty związaną z miejscowym stanem zapalnym, 
• mikrokrwotokami naczyń siatkówki.

U <1/3 kotów z FIP ocznym występują również mniej lub bardziej wyraźne objawy neurologiczne.

Czasem występuje jednostronna lub obustronna jaskra, a także zapalenie gałki ocznej, które może prowadzić do jej enukleacji (wyłuszczenia).

Częstszymi objawami zarówno ocznych, jak i neurologicznych postaci FIP było:

• opóźnienie wzrostu u kociąt i dorastających kotów,
• utrata masy ciała u dorosłych kotów
• objawy złego stanu zdrowia (np. gorączka).

Co to jest bariera krew-mózg i bariera krew-oko?

Bariera krew-mózg i krew-oko mają bardzo duże znaczenie, ponieważ chronią mózg i oczy przed działaniem ogólnoustrojowych toksyn i czynników zakaźnych krążących we krwi. „Szczelność” tychże barier uzależniona jest od kilku czynników, między innymi od indywidualnych cech danego osobnika, a także od obecności stanu zapalnego (skuteczność bariery zmniejsza się tkankach objętych stanem zapalnym, a rośnie, gdy stan zapalny ustępuje). Jednakże obecność bariery krew-mózg oraz bariery krew-oko w pewnym stopniu utrudnia diagnozowanie i leczenie FIP. Dlaczego tak się dzieje?

• Przypuszcza się, że zapalenie obecne w tak „odgrodzonych” kompartmentach, jak ośrodkowy układ nerwowy rzadziej wywołuje ogólnoustrojową odpowiedź zapalną. Stąd też wyniki badania krwi rzadziej wskazują na zmiany w hematologii, wzrost białka całkowitego i globulin oraz spadek albumin i stosunku A:G u kotów z pierwotną chorobą neurologiczną lub u kotów, u których doszło do nawrotu w trakcie lub po leczeniu nie-neurologicznego FIP.
• Bariera krew-mózg oraz krew-oko utrudnia dotarcie wielu leków w odpowiednim stężeniu do miejsc docelowych, czyli mózgu i oczu:
  • U kotów bariera krew-mózg eliminuje około 80% większości leków, podczas gdy bariera krew-oko – około 70%. Jeśli więc np. terapeutyczne stężenie leku w osoczu wynosi 10 µM, poziom tego leku w płynie mózgowo-rdzeniowym wyniesie tylko 2 µM, a w cieczy wodnistej oka – 3 µM.
• W przypadku neurologicznego czy ocznego FIP przeciwciała odpornościowe oraz limfocyty mają dużą trudność w przekroczeniu bariery krew-mózg i krew-oko. Wirus jest wówczas chroniony przed układem odpornościowym zwierzęcia właśnie dzięki występowaniu tych barier.

Żeby w skuteczny sposób „sforsować” barierę krew-mózg i/lub krew-oko podczas terapii FIP należałoby zwiększyć stężenie leku w osoczu krwi tak, by stężenie leku w mózgu i oczach osiągnęło poziom terapeutyczny. I rzeczywiście – stopniowe zwiększanie dawki GS-441524 pozwoliło na uzyskanie wystarczającego stężenia leku w płynie mózgowo-rdzeniowym i/lub cieczy wodnistej oka, przez co wiele neurologicznych i ocznych przypadków FIP stało się możliwe do wyleczenia.

Co w sytuacji, gdy nie stać mnie na terapię iniekcyjną Remdesivirem?

W Wielkiej Brytanii i Australii opracowano schematy leczenia kotów z FIP dla klientów o ograniczonych możliwościach finansowych. Jednak lekarze mocno zaznaczają, że z takiej możliwości należy korzystać wyłącznie wtedy, gdy jest to absolutnie konieczne, ponieważ może wystąpić nawrót choroby. Idealnie byłoby, gdyby terapia przebiegała według zalecanego schematu i przy użyciu zalecanych preparatów i dawek leków (pełne 84 dni) ponieważ zwiększa się w ten sposób prawdopodobieństwo wyleczenia. W sytuacji nawrotu istnieje konieczność dłuższego leczenia, co dodatkowo zwiększa koszty.

Możliwe opcje leczenia:

• Doustna kuracja GS-441524 przez 84 dni (według zalecanego dawkowania).
• Remdesivir do wstrzykiwać lub GS-441524 doustnie tak długo, jak pozwolą na to finanse właściciela, a następnie aż do zakończenia 84-dniowego protokołu leczenia:
  • meflochina doustnie w dawce 62,5 mg 2-3 razy w tygodniu (w przypadku dużych kotów 3 razy w tygodniu)
  • lub meflochina doustnie w dawce 20-25 mg raz dziennie.
  • Pomimo tego, iż meflochina jest tańsza niż GS-441524 i Remdesivir, należy pamiętać, że konieczne są dalsze badania nad jej skutecznością w takim protokole.
• W przypadku konieczności zwiększenia dawki Remdesiviru (np. przy objawach neurologicznych, pojawiających się w trakcie leczenia), jednak nie stać na to właściciela kota, można spróbować leczenia wspomagającego meflochiną. Jednak efekt takiej kombinacji powinien jeszcze zostać zbadany.
• Stosowany był również koci interferon omega po leczeniu GS-441524 / Remdesivirem. Jednak nie ma jeszcze wystarczających dowodów, by takie działanie było konieczne.

Czy lepsze są zastrzyki, czy tabletki?

Nie ma jednoznacznej odpowiedzi na to pytanie. Początkowo zalecano postać GS-441524 do wstrzykiwania, ponieważ uważano, iż tylko ta forma leku może osiągnąć wystarczająco wysoki poziom we krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym. Było to szczególnie ważne w przypadkach leczenia neurologicznej postaci FIP, a także w sytuacjach, gdy wirus przejawiał oporność na leczenia. Obecnie jednak pewne produkty doustne okazały się skuteczne u wielu kotów z objawami neurologicznymi, a także u takich, które nie reagowały nawet na bardzo wysokie dawki iniekcyjnej postaci GS-441524. Dlatego coraz częściej obserwuje się sukcesy w leczeniu neurologicznej postaci FIP przy stosowaniu doustnej formy GS-441524, a wskaźnik wyleczeń przy użyciu tabletek pokrywa się ze wskaźnikiem postaci iniekcyjnej. Jednakże obserwowane są pewne różnice w odpowiedzi na leczenie iniekcyjne i doustne za pomocą GS-441524:

• Pewna część kotów nie reaguje zadowalająco na doustny GS-441524 w fazie inicjującej.
• Niewielka część pacjentów wykazywała nawrót choroby w trakcie przechodzenia z formy iniekcyjną na doustną.
• Zdarzało się też, że przejście z formy iniekcyjnej na doustną (w dawce równoważnej) spowodowała ustąpienie choroby (przy braku dobrej reakcji na zastrzyki).

Możliwe, że różnice te wynikały z nie najlepszej jakości marek leków stosowanych przed zmianą lub też istniały problemy z wchłanianiem lub podawaniem leku. Niemniej jednak zaobserwowano wiele przypadków, gdzie przejście z jednej formy leku na drugą skutkowało lepszą odpowiedzią.

Istnieją pewne czynniki, które powinny zostać uwzględnione przy wyborze konkretnej postaci leku. Są to między innymi:

• Objawy ze strony układu pokarmowego. U kotów, u których występują wymioty, nudności, brak apetytu czy biegunka nie powinno się podawać tabletek (przynajmniej do momentu wycofania zaburzeń żołądkowo-jelitowych). W takich sytuacjach wskazane jest raczej stosowanie zastrzyków.
• Koszty. Forma iniekcyjna jest tańsza.
• Zdolność właściciela do wykonywania zastrzyków.
• Przy stosowaniu zastrzyków dawkowanie jest bardziej kontrolowane, a wchłanianie pewniejsze. Ma to szczególne znaczenie zwłaszcza na początku terapii, ponieważ przeważająca większość kotów na tym etapie jest w ciężkim stanie.
• Współpraca ze strony pacjenta – tolerancja kota na codzienne iniekcje i znoszenie ewentualnego dyskomfortu (np. ból podczas wstrzyknięcia, powstawanie ran i owrzodzeń itp.). Jeśli kot jest wyraźnie niewspółpracujący, prawdopodobnie lepszym rozwiązaniem będzie podawanie tabletek.
• Stosowanie innych leków lub suplementów. Pewne substancje mogą wpływać na wchłanianie GS-441524. Jeśli więc nie są one niezbędne, na czas leczenia FIP dobrze jest wykluczyć ich podawanie.

Czy podczas leczenia lub po leczeniu GS-441524 można kota wykastrować?

Istnieją obawy, że stres związany z kastracją i pobytem w szpitalu może wpłynąć na efekt leczenia przeciwwirusowego. Rzeczywiście, podczas leczenia wszelkie procedury weterynaryjne i pobyty w klinikach powinny zostać ograniczone do niezbędnego minimum. Jednak z drugiej strony, próby ucieczki kocura czy silny niepokój u kotki w rui także wywołują duży stres u leczonego zwierzęcia. Dlatego zaleca się wykonanie kastracji miesiąc po zakończeniu leczenia, a – w sytuacji gdy zachowania seksualne bardzo stresują pacjenta – jeszcze w trakcie terapii (najlepiej, jeśli po stresie związanym z zabiegiem kot jest jeszcze leczony jakiś czas). Jeśli kot jest w trakcie leczenia lub remisji (bez objawów klinicznych choroby), kastrację zaleca się wykonać i jak najszybciej zabrać zwierzę do domu, przy maksymalnym ograniczeniu stresujących zabiegów i działań (jak np. umieszczenie zwierzęcia w klatce, założenie kołnierza elżbietańskiego, hospitalizacja po wybudzeniu itp.). To będzie mniej stresujące dla pacjenta, niż powtarzające się uciążliwe zachowania seksualne.

Nie zaleca się stosowania leczenia hormonalnego w celu wytłumienia objawów rui u kotów. Takie działanie może skutkować poważnymi konsekwencjami zdrowotnymi i zdecydowanie lepiej jest wykonać kastrację chirurgiczną.

Należy także pamiętać, że nie zaleca się wykorzystywania do hodowli kotów rasowych, które urodziły kocięta z FIP ze względu na możliwy wpływ czynników genetycznych. W związku z obecnie realnym i skutecznym leczeniem tej choroby koty, które przechorowały FIP również powinny być wykluczone z hodowli.

Co z zabiegami profilaktycznymi podczas i po leczeniu GS-441524?

• Nie ma przeciwwskazań do rutynowego odrobaczania kota oraz zwalczania pasożytów zewnętrznych u kotów leczonych GS-441524 czy Remdesivirem.
• Szczepienia przeciwko chorobom zakaźnym kotów – jeśli pacjent czuje się dobrze w trakcie leczenia, można je stosować normalnie, ponieważ nadal mają one potencjał ochronny. W przypadku kociąt, które już były wcześniej zaszczepione dwukrotnie, trzecia dawkę zaleca się podać po zakończeniu leczenia FIP.
• Szczepienie przeciwko wściekliźnie może być wymagane prawnie (zależy od regionu).

Profesor Pedersen nie zaleca przeprowadzania rutynowych szczepień w trakcie leczenia ze względu na fakt, iż cała „uwaga” układu odpornościowego powinna być wówczas skierowana na walkę z chorobą, nie na wytarzanie odpowiedzi na szczepionki. Niemniej jednak nie zauważył on negatywnych skutków szczepień u swoich wyleczonych pacjentów.

Czy stosować suplementy diety podczas leczenia FIP?

Istnieje możliwość, że suplementy mogą zakłócać wchłanianie doustnych leków przeciwwirusowych. Uważa się także, że większość suplementów, które rzekomo mają zapobiegać problemom z wątrobą, nerkami czy układem odpornościowym, nie sprawdza się w przypadku FIP. Stosowanie interferonu omega również nie przynosi spodziewanych korzyści terapeutycznych, co potwierdzają badania. Dlatego lepiej jest nie zwiększać niepotrzebnie kosztów leczenia.

Czy nawroty mogą być spowodowane innymi chorobami?

Wtórne infekcje, takie jak toksoplazma czy mykoplazma hemotropowa prawdopodobnie nie prowadzą do nawrotu.

• Infekcja Toxoplasma gondii rzadko ma charakter ogólnoustrojowy, a dodatkowo najczęściej dotyczy ona kotów wychodzących i polujących. Koty domowe lub mieszkające w schroniskach, które żywione są komercyjną karmą dla kotów rzadziej zapadają na tę chorobę.
• Niedokrwistość zakaźna kotów wywołana przez różne gatunki mykoplazm hemotropowych może się ujawnić w wyniku zahamowania układu odpornościowego przez inny czynnik zakaźny. Nie ma dostępnych badań dotyczących przypadków FIP leczonych GS-441524, które byłyby skomplikowane przez te drobnoustroje. Często natomiast z mykoplazmą hemotropową związany jest wirus białaczki kociej.

W przypadku podejrzenia występowania innych chorób wielu lekarzy wprowadza do leczenia dodatkowe leki, takie jak np. antybiotyki (przynajmniej w początkowym okresie terapii).

Jakie są marki postaci iniekcyjnych i doustnych GS-441524?

• Mutian (obecnie nie jest dostępny)
  • To pierwsza firma, która sprzedawała GS-441524 w formie iniekcyjnej na niezatwierdzonym rynku oraz pierwsza, która zaproponowała GS-441524 w postaci doustnej.
  • Producent oferował tabletki GS-441524 oznaczone jako „Mutian Xraphconn” 200 mg lub 50 mg, dostarczające równoważną dawkę podskórnego GS wynoszącą odpowiednio: 10 lub 2,5mg GS-441524.
  • Produkt był sprzedawany między innymi w postaci kapsułek lub tabletek, a dawkowanie podane przez producenta było następujące:
    • wysiękowy/bezwysiękowy FIP: 100 mg/kg;
    • oczny FIP: 150 mg/kg;
    • neurologiczny FIP: 200mg/kg.
  • Od września 2021 roku preparaty doustne na stronie Mutian nie są dostępne, natomiast pod ofertą kapsułek widnieje informacja „aktualizacja produktu w toku”.
• Spark & Aura
  • Sprzedawanych jest kilka wersji postaci do wstrzykiwań (stężenie 15mg/ml, 17,5 mg/ml, 20 mg/ml buteleczkach o pojemności 5,2ml).
  • Proponuje tabletki, które podawane są co12 lub 24godziny.
    • Nie jest podana rzeczywista ilość GS-441524 w tabletce.
    • Producent zaleca następujące dawkowanie:
      • Aura 12h – 1kg (dostarcza równoważną dawkę iniekcyjnego GS-441524 wynoszącą ok. 2,5 mg/kg):
        • Wysiękowy / bezwysiękowy FIP: 1 tabletka / kg 2 razy dziennie (co 12 godzin);
        • Oczny FIP: 1,5 tabletki / kg 2 razy dziennie;
        • Neurologiczny FIP: 2 tabletki / kg 2 razy dziennie.
      • Aura 24h – 1kg (dostarcza równoważną dawkę iniekcyjnego GS-441524 wynoszącą ok. 5 mg/kg):
        • Wysiękowy / bezwysiękowy FIP: 1 tabletka / kg raz dziennie (co 24 godziny);
        • Oczny FIP: 1,5 tabletki / kg raz dziennie;
        • Neurologiczny FIP: 2 tabletki / kg raz dziennie.
      • Aura 12h – 3kg (dostarcza równoważną dawkę iniekcyjnego GS-441524 wynoszącą ok. 7,5 mg/kg):
        • Wysiękowy / bezwysiękowy FIP: 1 tabletka / 3 kg 2 razy dziennie (co 12 godzin);
        • Oczny FIP: 1,5 tabletki / 3 kg 2 razy dziennie;
        • Neurologiczny FIP: 2 tabletki / 3 kg 2 razy dziennie.
      • Aura 24h – 2kg (dostarcza równoważną dawkę iniekcyjnego GS-441524 wynoszącą ok. 10 mg/kg):
        • Wysiękowy / bezwysiękowy FIP: 1 tabletka / 2 kg dziennie;
        • Oczny FIP: 1,5 tabletki / 2 kg dziennie;
        • Neurologiczny FIP: 2 tabletki / 2 kg dziennie.
    • Tabletki 12h i 24h mogą być łączone.
• Lucky
  • Forma iniekcyjna dostępna jest w stężeniu 15 mg/ml i 20 mg/ml.
  • Jeśli chodzi o tabletki,producent zaleca następujące dawkowanie (czasem dawkę należy zaokrąglić do najbliższej połowy tabletki):
    • Lucky 24h – 1 kg (dostarcza równoważną dawkę iniekcyjnego GS-441524 wynoszącą ok. 5-6 mg/kg):
      • Wysiękowy / bezwysiękowy FIP: 1 tabletka / kg dziennie;
      • Przy ocznym FIP liczbę tabletek mnoży się przez 1,5;
      • Przy neurologicznym FIP dawkę należy podwoić.
    • Lucky 24h – 2 kg (dostarcza równoważną dawkę iniekcyjnego GS-441524 wynoszącą ok. 10-12 mg/kg):
      • Wysiękowy / bezwysiękowy FIP: 1 tabletka / 2 kg dziennie;
      • Przy ocznym FIP liczbę tabletek mnoży się przez 1,5;
      • Przy neurologicznym FIP dawkę należy podwoić.
• Capella – produkuje GS zarówno w postaci zastrzyków, jak i tabletek:
  • Lek iniekcyjny sprzedawany jest w butelkach po 6 ml, stężenie leku to 15 mg/ml.
  • Dwa rodzaje tabletek:
    • 1 kg – dostarcza równoważną dawkę iniekcyjnego GS-441524 wynoszącą ok. 5-6 mg/kg i
    • 2 kg – dostarcza równoważną dawkę iniekcyjnego GS-441524 wynoszącą ok. 10-12 mg/kg.
  • Przy wysiękowym lub bezwysiękowym FIP (dawkę zaokrągla się do najbliższej połowy tabletki):
    • 1 tabletka 1kg / kg masy ciała dziennie lub
    • 1 tabletka 2 kg / 2 kg dziennie.
  • Przy ocznym FIP: liczbę tabletek należy pomnożyć przez 1,5.
  • Przy neurologicznym FIP: liczbę tabletek należy pomnożyć przez 2.
• Oscar
  • Dostępny w butelkach o pojemności 5 ml (stężenie 15 mg/ml).
• Snowy
  • Dostępny w butelkach o pojemności 5,2 ml (stężenie 16,5 mg/ml).
• Brava
  • Dostarczana w butelkach o pojemności 5ml (stężenie 15 mg/ml).
  • Tabletki Brava oferowane są w dwóch wielkościach:
    • żółte pigułki:
      • wysiękowy lub bezwysiękowy FIP: 1 tabletka / kg dziennie;
      • oczny FIP: 1,5 tabletki / kg dziennie;
      • neurologiczny FIP: 2 tabletki / kg dziennie.
    • Różowe pigułki (2 razy mocniejsze):
      • wysiękowy lub bezwysiękowy FIP: 0,5 tabletki / kg dziennie;
      • neurologiczny FIP: 1 tabletka / kg dziennie.
• Inne marki:
  • Kitty Care – sprzedaje zarówno iniekcyjny GS, jak i tabletki (zawierające odpowiednik 6 mg podskórnego GS-441524).
  • Hero 16 – sprzedawany w tabletkach w dawce 1 tabletka / 2 kg masy ciała (każda tabletka zawiera prawdopodobnie 16 mg GS-441524).
  • Rainman – sprzedawany w tabletkach na 1kg i 2 kg masy ciała, zawierających prawdopodobnie odpowiednik 5-6 mg i 10-12 mg podskórnego GS-441524.
  • Mary – oferowana w kapsułkach, zawierających prawdopodobnie odpowiednik 6 mg podskórnego GS-441524.

Obecnie coraz więcej kotów leczonych jest doustnymi postaciami GS-441524. Produkty te sprzedawane są jako suplementy diety, z podanym składem nie uwzględniającym zawartości GS-441524. Niemniej jednak, GS jest substancją czynną wszystkich tych produktów doustnych, a jego brak na etykiecie wynika prawdopodobnie z prób obejścia praw patentowych i kontroli celnych. Rzeczywiste stężenie GS-441524 w poszczególnych preparatach doustnych nie jest dokładnie znane, jednak jest ono wyższe w porównaniu ze stężeniem leku podawanego podskórnie. Zamiast rzeczywistej zawartości GS w tabletce lub kapsułce, dawkowanie opiera się zwykle na liczbie tabletek potrzebnych na 1 kg masy ciała.

Jaka jest skuteczność leczenia przy użyciu GS-441524?

Wskaźnik wyleczeń jest imponujący. Przykładowo: u kotów leczonych w Czechach i Słowacji (dla wszystkich postaci FIP) wyniósł 88,1% przy początkowym leczeniu. Przy leczeniu nawrotów ogólny wskaźnik wyleczeń wynosił około 91%. Podobne sukcesy odnotowano w innych grupach „FIP Warriors”.

Uwagi prawne

GS-441524 nie jest dostępny jako lek w Polsce:

• ! Jego zakup, stosowanie lub zachęcanie do stosowania są nielegalne i mogą wiązać się z poważnymi konsekwencjami prawnymi. Zgodnie z treścią art. 3 ustawy z dnia 6 września 2001 Prawo farmaceutyczne w obrocie mogą znajdować się wyłącznie produkty lecznicze, które uzyskały pozwolenie na dopuszczenie do obrotu wydane przez Prezesa Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Zgodnie z treścią art. 124a tejże ustawy „osoba, która wprowadza do obrotu lub stosuje niewpisane do Rejestru Produktów Leczniczych do Obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej produkty lecznicze weterynaryjne, podlega grzywnie albo karze ograniczenia wolności albo pozbawienia wolności do lat 2.”
• ! Łatwo dostępne na czarnym rynku nielicencjonowane produkty są uznawane za związki o nieznanym składzie, trwałości, stężeniu i skuteczności. Ponieważ istnieją poważne obawy dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności „podróbek” GS-441524, a dodatkowo nadzór weterynaryjny jasno wyraził swoje stanowisko w sprawie ich stosowania, lekarze weterynarii nie mogą obecnie rekomendować terapii z użyciem czarnorynkowych preparatów zawierających GS-441524. Żaden lekarz weterynarii nie może polecać produktów nie zatwierdzonych i nielegalnych, nie powinien również doradzać w zakresie stosowania tych środków, ponieważ jest to sprzeczne z kodeksem postępowania zawodowego lekarzy weterynarii.
• ! Niekontrolowane stosowanie nielicencjonowanych produktów może potencjalnie przyczynić się do rozwoju oporności na leki przeciwwirusowe, co zagraża przyszłemu powodzeniu leczenia FIP.
• ! Lekarze weterynarii nie powinni udzielać żadnych porad dotyczących pozyskiwania nielicencjonowanych leków.

Remdesivir jest lekiem legalnym i licencjonowanym do leczenia zakaźnego zapalenia otrzewnej u kotów, ale tylko w Australii i Wielkiej Brytanii. Lekarze weterynarii w innych krajach (takich jak Indie, Nowa Zelandia, kraje Afryki Południowej czy niektóre państwa Europy) również nawiązują współpracę z dostawcami Remdesiviru dla ludzi w celu uzyskania dostępu do leku. W pozostałych krajach, w tym również w Polsce, stosowanie Remdesiviru nadal ograniczone jest do konkretnej grupy pacjentów z Covid-19.

Podsumowanie

Skuteczne i bezpieczne leki przeciwwirusowe do leczenia zakaźnego zapalenia otrzewnej istnieją i są dostępne legalnie w niektórych krajach. Ich stosowanie jest naukowo uzasadnione, a jednak wielu zrozpaczonych właścicieli chorych kotów wciąż jeszcze nie może po nie sięgnąć. Zarówno opiekunowie zwierząt, jak i lekarze weterynarii sprawujący opiekę na kotami z FIP stoją przed etycznym dylematem: stosować leki niezatwierdzone i narazić się na ryzyko prawne, czy pozwolić kotu odejść..? Alternatywnie… czy sprowadzić legalne i zatwierdzone produkty ze sprawdzonych firm z krajów, w których GS-441524 jest oficjalnie stosowany u kotów z FIP? Jednak nadal jest to obrót lekami niezarejestrowanymi w naszym kraju do stosowania u kotów, co pociąga za sobą odpowiedzialność prawną. W rezultacie właściciele kotów nie mają dostępu do leku, a rola lekarzy weterynarii została zmarginalizowana w kwestii decydowania o wyborze leczenia. Jako lekarze mamy jednak etyczny i prawny obowiązek dopilnować, by opieka nad chorym kotem była jak najlepsza. Niezależnie od tego, czy zdesperowany właściciel rozpocznie leczenie prywatnie pozyskanymi lekami nielicencjonowanymi (wbrew oficjalnym zaleceniom), czy też zdecyduje się na terapię paliatywną, lekarze weterynarii powinni wykorzystać wszelkie umiejętności, by zapewnić kotu komfort i w miarę możliwości zminimalizować cierpienie.

Pozostaje tylko mieć nadzieję, że leki przeciwwirusowe zatwierdzone do stosowania w innych krajach, będą również licencjonowane w Polsce i koszmar kotów z FIP w końcu się zakończy…

Uwaga autora: Niniejsze opracowanie ma charakter wyłącznie informacyjny i nie stanowi żadnej formy zachęcania do zakupu, obrotu czy nielegalnego stosowania leków nie zatwierdzonych w Polsce.